Les résultats de l’essai de phase 3 Achieve-1 (Lilly) montrent l’efficacité de l’orforglipron pour la réduction de l’HbA1c et la perte de poids dans le diabète de type 2, ainsi qu’un profil de tolérance favorable. L’orforglipron est le premier aGLP-1 de type petite molécule non peptidique administré par voie orale, sans restriction de prise alimentaire ou hydrique, à avoir été évalué positivement dans un essai de phase 3 ; la molécule a été découverte par le laboratoire Chugai et la licence a été acquise par Lilly en 2018. L’essai a inclus des patients adultes atteints d’un diabète de type 2 présentant un contrôle glycémique insuffisant malgré des mesures diététiques et de l’activité physique.
Ces résultats seront présentés à Chicago en juin 2025 lors des 85es sessions scientifiques de l’American Diabetes Association (ADA) et feront l’objet d’une publication dans une revue à comité de lecture. « Il est essentiel de disposer de nouveaux agents oraux qui réduisent la glycémie, mais aussi le poids de manière significative. En effet, des recherches récentes ont montré que l'excès de poids n'est pas seulement à l'origine du diabète de type 2 chez de nombreuses personnes, mais qu'il est également un facteur important des complications qui y sont associées », a commenté le Pr Naveed Sattar, professeur de médecine métabolique à l’Université de Glasgow, dans le Science Media Centre.
Un autre essai du laboratoire, Attain, évalue l’orforglipron plus spécifiquement dans le contrôle du poids, Lilly prévoyant « de soumettre des demandes d’autorisation de mise sur le marché pour l’orforglipron dans cette indication au niveau mondial d’ici la fin de l’année ». Les demandes concernant une indication dans le diabète de type 2 seraient, elles, prévues en 2026.
Des effets indésirables à type gastro-intestinaux
Les patients (n = 559) ont été randomisés en 1:1:1:1 entre quatre bras : l’orforglipron au dosage de 3, 12 et 36 mg en prise quotidienne et un placebo. Les participants des bras actifs ont tout d’abord pris 1 mg d’orforglipron une fois par jour puis ont augmenté la dose progressivement. Ils ne devaient pas avoir pris un autre médicament antidiabétique pendant au moins 90 jours avant la visite 1 et devaient être naïfs d’insulinothérapie.
Sur un suivi de 40 semaines, l’orforglipron a atteint son critère d’évaluation principal, soit la réduction de l’HbA1c, de façon « statistiquement significative » par rapport au placebo. Ainsi, avec une HbA1c moyenne à l’inclusion de 8 %, les bras orforglipron affichent une réduction de 1,3 %, 1,6 % et 1,5 % aux doses de 3, 12 et 36 mg (contre une réduction de 0,1 % dans le bras placebo). De plus, 65 % des patients ayant reçu la dose la plus élevée ont atteint un taux d’HbA1c inférieur ou égal à 6,5 %. Enfin, l’orforglipron atteint également son critère d’évaluation secondaire avec une réduction de 4,7, 6,1 et 7,9 % du poids contre 1,6 % dans le groupe placebo, soit entre 4,4 et 7,3 kg perdus depuis l’inclusion (poids moyen de 90,2 kg). Une réduction pondérale qui pourrait se poursuivre encore, les participants n’ayant toujours pas atteint un plateau de poids à 40 semaines.
Concernant le profil de tolérance, il est jugé « cohérent avec celui des aGLP-1 injectables ». Les effets indésirables les plus rapportés aux doses de 3, 12 et 36 mg étaient la diarrhée (19, 21 et 26 %, respectivement, contre 9 % sous placebo), les nausées (de 13 à 16 % contre 2 %), la dyspepsie (de 19 à 15 % contre 7 %), la constipation (de 8 à 14 % contre 4 %) et les vomissements (de 5 à 14 % contre 1 %). In fine, 6 % des patients à 3 mg, 4 % à 12 mg et 8 % à 36 mg ont arrêté le traitement en raison des effets indésirables. Le laboratoire ne rapporte « aucun signal de sécurité hépatique ».
« Bien sûr, une mise en garde s'impose : nous ne connaissons pas les effets de cette nouvelle thérapie sur les résultats cardiovasculaires, mais ces informations seront communiquées dans le cadre d'essais futurs. Il sera aussi intéressant d’avoir le profil de sécurité de ces nouveaux médicaments GLP-1RA oraux - en particulier les résultats concernant le foie », conclut le Pr Naveed Sattar.
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