L E début des années quatre-vingt a été marqué par l'identification des premiers gènes codant pour les apolipoprotéines (A-I, B, C-II, E, etc.), mais aussi de ceux codant pour le récepteur du LDL ou pour la lipoprotéine lipase, éléments cruciaux des métabolismes respectifs du cholestérol et des triglycérides.
Depuis, plus de cinquante gènes directement impliqués dans le métabolisme des lipoprotéines ont été caractérisés, bouleversant ainsi la base physiopathologique des dyslipoprotéinémies, explique le Dr Pascale Benlian (hôpital Saint-Antoine, Paris). Certaines d'entre elles qui paraissaient liées à des conditions nutritionnelles et à l'âge ont en fait une base moléculaire. Avec les données de la génétique moléculaire, ces affections, très souvent silencieuses, sont reconnues comme d'authentiques entités nosologiques relevant de thérapeutiques individualisées et adaptées permettant de prévenir les événements morbides.
Le domaine thérapeutique a également bénéficié de l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques, telles que les SREBP, orchestrateurs de l'effet des statines, les récepteurs PPAR (Peroxysome Proliferator Activated Receptors), cibles des fibrates.
PPAR-alpha et dyslipoprotéinémies
Les premiers PPAR ont été clonés il y a dix ans et identifiés comme étant des récepteurs nucléaires orphelins ; trois sous-types ont été décrits à ce jour, qui sont les produits de trois gènes différents désignés par PPAR-alpha, PPAR-gamma et PPAR-delta.
Ce sont les fibrates qui ont permis d'élucider les effets métaboliques de l'activation des PPAR-alpha, alors même qu'elles existaient avant la découverte des PPAR. Découvrir que ces médicaments anciens agissent en modulant l'expression de récepteurs nucléaires a relancé la recherche pharmacologique dans ce domaine, souligne le Pr J.-C. Fruchart (institut Pasteur, Lille).
Les études menées montrent que les activateurs spécifiques et efficaces des PPAR-alpha réduisent les concentrations des lipoprotéines athérogènes, dont les VLDL et les LDL de petite taille, facilement oxydables, augmentent les concentrations des HDL, réduisent l'inflammation vasculaire, réduisent la synthèse d'un facteur vasoconstricteur et mitogène pour les cellules musculaires lisses (endothéline) et celle de facteurs prothrombotiques (facteur tissulaire et fibrinogène). Autant d'effets allant dans le sens d'un effet antiathérogène.
Aujourd'hui, vingt-deux laboratoires pharmaceutiques développent des molécules, hors de la classe des fibrates, mais activateurs de PPAR-alpha qui pourraient se révéler actifs sur les dyslipoprotéinémies mixtes.
Effets pléiotropes des statines
L'avènement des inhibiteurs de l'HMG Co A réductase, enzyme clé de la synthèse endogène du cholestérol, a révolutionné la prise en charge de l'hypercholestérolémie.
Les traitements par les statines ont fait preuve d'un puissant effet hypocholestérolémiant (diminution dose-dépendante du LDL cholestérol de 25 à 60 %) et d'une efficacité en prévention cardio-vasculaire chez les patients à risque, mais aussi chez les sujets qui ont une cholestérolémie jugée normale.
« On ne peut exclure la possibilité que les bénéfices cardio-vasculaires observés avec les statines ne soient pas dus à la seule baisse du LDL cholestérol mais à d'autres effets », souligne le Pr Eric Bruckert (hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris).
Cette possibilité a été évoquée devant le bénéfice rapide obtenu avec les statines dans les études de régression et du fait de leurs nombreux effets pléiotropes.
Ces effets non lipidiques qui intéressent des cibles aussi diverses que les fonctions cellulaires, la coagulation, la fibrinolyse, le système immunitaire, la fonction endothéliale et les processus oxydatifs pourraient participer à l'effet antiathérogène global des statines.
Séance thématique de l'Académie de médecine présidée par le Pr Jean-Luc de Gennes (Académie de médecine).
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