D ES essais chez les murins ont montré que l'altération d'un homologue du récepteur humain des acides gras (CD36) pouvait être en cause dans la résistance à l'insuline. L'absence génétique du récepteur CD36 est fréquente en Asie et en Afrique. Elle s'accompagne d'une altération du métabolisme des acides gras à chaîne longue, en rapport avec le rôle essentiel joué par ce récepteur macrophagique dans la fixation des lipoprotéines de basse densité (LDL) oxydées.
26 personnes porteuses de la mutation
Pour aller plus loin dans l'analogie avec l'animal, des chercheurs japonais ont cherché un lien entre l'absence de CD36 et la résistance à l'insuline chez 26 personnes porteuses de la mutation, dont une seule était obèse. Toutes avaient des taux sériques augmentés de triglycérides et de lipides, une anomalie de la glycémie à jeun, une hypertension, mais une insulinémie à jeun normale. L'étude de la sensibilité à l'insuline (par une technique de clampage) a pu été réalisée chez 5 volontaires. Tous avaient une résistance systémique à l'insuline et une anomalie du test d'hyperglycémie provoquée (4 sur 5).
Bien que la faible taille de l'échantillon ne permette pas de tirer des conclusions définitives, le lien entre la résistance à l'insuline et la mutation pourrait expliquer certains syndromes de résistance à l'insuline, du moins dans la population japonaise. Les personnes porteuses de ce phénotype ont par ailleurs des similitudes frappantes avec les anomalies métaboliques et cardio-vasculaires présentes chez les diabétiques de type 2.
Le CD36, également connu sous le nom de FAT (fatty acid translocase), est une glycoprotéine membranaire largement exprimée dans l'organisme (plaquettes, tissu adipeux, monocytes, macrophages, endothélium vasculaire, muscle cardiaque, cellules dendritiques). On lui connaît plusieurs ligands potentiels. Certains jouent un rôle dans les signaux cellulaires qui passent par le récepteur PPAR-gamma, d'autres captent les acides gras à chaînes longues. A noter que le PPAR-gamma est la cible de la nouvelle classe thérapeutique des glitazones ou « insulino-sensibilisateurs ». La résistance à l'insuline des personnes dépourvues du CD36 pourrait, par conséquent, passer par l'un ou l'autre de ces ligands.
Si l'hypothèse se confirme, il restera à expliquer les disparités géographiques du déficit en CD36 (jusqu'à 20 % des Kenyans, mais pratiquement nul en Europe) qui ne se superposent pas à la prévalence du diabète de type 2, bien que 60 % des maladies coronaires au sud de l'Asie soient mises sur le compte d'une résistance à l'insuline contre seulement 40 % chez les Blancs. Alors que plusieurs gènes de prédisposition au diabète de type 2 ont déjà été décrits, les origines moléculaires et biochimiques du syndrome de résistance à l'insuline sont encore largement méconnues.
Koji Miyaoka et coll., « The Lancet », vol. 357, 3 mars 2001 pp. 686 et 651.
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