Les études épidémiologiques telles l’étude de Framingham et PROCAM montre une complémentarité entre une élévation du LDL et une baisse du HDL sur l’augmentation des événements cardiovasculaires. « La triade lipidique (LDL, HDL, Triglycéride) est liée au risque de rechutes » a résumé le Pr jean Ferrières (Toulouse). L’idée actuelle est d’agir sur le transport inverse du cholestérol dans lesquelles les pré-beta HDL sont essentielles. Elles retirent le cholestérol de la plaque d’athérome. Puis à mesure de la captation du cholestérol, elles deviennent sphériques en se transformant en particules HDL qui sont acheminées vers le foie. Il existe plusieurs cibles pour faire augmenter le HDL « Celui qui retient notre attention est le CETP (cholesterylester transfer protein). Il capte le cholestérol et le met dans des particules athérogènes avec les conséquences néfastes que l’on connaît » a précisé le Pr John Chapman. D’où l’engouement pour les inhibiteurs du CETP dont le dalcetrapib et l’anacetrapib sont les molécules les plus avancées dans le développement clinique. Il faut noter que l’anacetrapib a une forte inhibition sur le CETP tandis que le dalcetrapib est plus modulateur.
Encore des Interrogations
« Il y a beaucoup d’interrogations dans ce domaine » a concédé le Dr Michel Farnier (Dijon). Des arguments plaident pour l’inhibition du CETP tels qu’un effet du polymorphisme CETP sur le risque coronaire et une réduction des événements coronariens sous torcetrapib dans l’essai ILLUMINATE (arrête prématurément pour toxicité hépatique). Parmi les arguments contre, le spécialiste indique une majoration du risque cardiaque en cas de CETP bas dans deux études prospectives. « Inhiber le CETP pourrait être efficace mais dépend du LDL et de la clairance des LDL dans le plasma » a ajouté le Pr Farnier. « Il y a certainement un profil particulier de patients ». Le dalcetraphib permet une augmentation de 30 à 40 % du HDL à la dose de 600 mg/jour. Si l’étude Dal-vessel a été rassurante sur la dysfonction endothéliale, l’essai Dal-Outcomes devra démontrer l’efficacité clinique du dalcetrapib sur plus de 15 000 patients.
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