En marge du vaste programme de développement RIO ayant abouti à l’obtention d’une AMM du rimonabant chez les patients obèses ou en surpoids (IMC > 27 kg/m2) avec des facteurs de risque cardiométabolique associés (dont le diabète), l’étude SERENADE montre, pour la première fois, que le rimonabant a un effet direct sur le contrôle glycémique, chez des patients diabétiques n’ayant pas encore été traités.
LE RIMONABANT (Acomplia, sanofi-aventis) est le premier membre de la nouvelle classe des inhibiteurs des récepteurs cannabinoïdes de type 1. Rappelons que le système endocannabinoïde (EC) intervient dans la régulation de l’équilibre énergétique, dans le métabolisme des sucres et des graisses et sur l’appétit. Une suractivité du système EC entraîne un gain de poids et favorise le stockage des graisses dans les cellules et dans le foie. Elle est associée à une insulinorésistance, une tendance à l’hyperglycémie, une hypertriglycéridémie et une hypo-HDLémie.
En bloquant les récepteurs CB1 au niveau central et périphérique, le rimonabant permet de moduler la suractivation du système EC et corrige ces troubles.
Le programme RIO (RIO-North America, RIO-Europe, RIO-Lipids et RIO-Diabetes) a montré que le rimonabant (20 mg) diminue le poids, le taux de triglycérides, l’HbA1c et augmente la concentration de HDL-cholestérol chez des patients obèses ou en surpoids avec des facteurs de risque cardiométabolique. L’essai RIO-Diabetes a confirmé l’intérêt du rimonabant chez les patients diabétiques obèses ou en surpoids. Mais pour la première fois l’étude Serenade (Study Evaluation Rimonabant Efficacy in drug-Naive DiabEtic patients) portait sur des patients diabétiques n’ayant pas encore été traités.
Il s’agit d’un essai multicentrique randomisé ayant comparé l’effet de 20 mg de rimonabant une fois par jour à celui d’un placebo, chez 278 patients diabétiques de type 2 non traités et non contrôlés par les mesures hygiéno-diététiques. L’étude a duré six mois, mais, à trois mois et à quatre mois, un antidiabétique oral pouvait être ajouté en fonction du taux d’HbA1c. Les mesures hygiéno-diététiques étaient maintenues durant tout l’essai.
Le critère d’évaluation principal était le changement du taux d’HbA1c par rapport à la valeur de départ. Les critères secondaires étaient : le pourcentage de patients atteignant un taux d’HbA1c < 6,5 et 7 %, la baisse de la glycémie à jeun, de l’insulinémie à jeun et de l’indice HOMAIR, du poids et du tour de taille et l’amélioration du profil lipidique.
Une réduction significative de l’HbA1c.
Au terme des six mois de l’essai, les patients du groupe rimonabant présentaient une réduction du taux initial d’HbA1c de 0,8 % contre 0,3 % dans le groupe placebo (p = 0,002). Plus le taux d’HbA1c de départ était élevé, plus le bénéfice du traitement était grand. Chez les patients dont le taux d’HbA1c de départ était supérieur ou égal à 8,5 %, la diminution d’HbA1c a été de 1,9 % dans le groupe rimonabant et de 0,7 % dans le groupe placebo (p < 0,0009). Plus de la moitié (50,8 %) des patients du groupe rimonabant étaient en dessous du seuil de 7 % (recommandé par l’American Diabetes Association), contre 35 % dans le groupe placebo (p = 0,0122). En outre, les auteurs ont estimé que près de 57 % de la réduction de l’HbA1c était indépendante de la perte de poids obtenue, observation en faveur d’un effet direct du rimonabant sur la glycémie.
L’étude SERENADE confirme l’intérêt de ce nouveau traitement sur la perte de poids et le profil métabolique et lipidique. La réduction pondérale au terme des six mois de l’étude était de 6,7 kg dans le groupe rimonabant et de 2,8 kg dans le groupe placebo (p < 0,0001) ; le tour de taille avait diminué de 6,1 cm dans le premier groupe et de 2,4 cm dans le second (p < 0,0001). Les auteurs ont constaté : une diminution de la glycémie à jeun de 0,9 mmol/l dans le groupe traitement actif contre une augmentation de 0,1 mmol/l dans le groupe placebo (p = 0,0012) ; une élévation du HDL-cholestérol de 10,1 % dans le groupe rimonabant contre 3,2 % dans le groupe témoin (p < 0,0001) ; une diminution du taux de triglycérides de 16,3 % dans le groupe rimonabant et une augmentation de 4,5 % dans le groupe placebo (p < 0,0031), et une élévation du taux d’adiponectine de 1,6 µg/ml dans le groupe rimonabant contre une diminution de 0,2 µg/ml dans le groupe placebo (p < 0,0001).
De même, l’étude SERENADE confirme les résultats des essais antérieurs en termes de tolérance. Les effets secondaires du rimonabant les plus fréquents ont été les vertiges (10,9 % contre 2,1 % sous placebo), les nausées (8,7 contre 3,6 %), les infections des voies respiratoires supérieures (7,2 contre 2,7 %), l’anxiété (5,8 contre 3,6 %), les symptômes de dépression (5,8 contre 0,7 %) et les maux de tête (3,6 contre 6,4 %).
Un avenir prometteur.
« Les résultats de l’étude SERENADE donnent à penser que le rimonabant pourrait être utile dans le traitement de sujets en surpoids et obèses atteints de diabète de type2, a indiqué le Dr Julio Rosenstock (Dallas), l’un des investigateurs de l’essai. Certains antidiabétiques actuellement utilisés entraînent souvent une prise de poids; le fait que la baisse de la glycémie avec le rimonabant s’accompagne d’une perte de poids et d’une amélioration des paramètres lipidiques pourrait confirmer le caractère novateur du mécanisme d’action du rimonabant, qui diffère de celui des agents antidiabétiques oraux actuellement disponibles sur le marché. »
Les essais cliniques pour évaluer l’intérêt du rimonabant se poursuivent, notamment chez les patients diabétiques. Deux études sont en cours. ARPEGGIO (A multicenter, Randomized, Placeb-controllEd, double-blind, parallel-Group, fexed-dose study evaluating the effet of one dose of rimonabant 20 mg/day on Glycemic control in type 2 diabetic patients Inadequately cOntrolled with insuline) a pour objectif d’évaluer l’efficacité du rimonabant en traitement d’appoint chez des diabétiques de type 2 traités par insuline mais insuffisamment contrôlés. RAPSODI (RimonAbant in Pre-diabetic Subject to delay Onset of type 2 Diabetes) appréciera l’efficacité du rimonabant en prévention du diabète de type 2 chez des patients présentant un prédiabète sous forme d’altération de la glycémie à jeun et/ou d’altération de la tolérance au glucose.
Pour le moment, Acomplia a reçu une AMM européenne pour le traitement des patients obèses (IMC ≥ 30 kg/m2) ou en surpoids (IMC > 27 kg/m2) avec des facteurs de risque associés tels que le diabète de type 2 ou la dyslipidémie, en complément du régime et de l’activité physique.
Il est actuellement commercialisé au Royaume-Uni, en Allemagne, au Danemark, en Suède, en Finlande, en Norvège, en Irlande, en Argentine et en Autriche et devrait l’être prochainement en France.
D’après la communication de Julio Rosenstock (Dallas)
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