L’ovulation sous la dépendance d’agents oxydants

LES DÉRIVÉS réactifs de l’oxygène (ROS, Reactive Oxygen Species), tels que le H2O2 ou le radical superoxyde, mieux connus pour leurs propriétés toxiques, semblent aussi intervenir dans certains processus biologiques normaux. Le déclenchement de l’ovulation est sous l’influence de plusieurs gènes, et notamment de gènes de l’inflammation, tel que le Ptgs2 (Prostaglandin synthase 2), dont l’expression est également associée à la production des ROS. En outre, il existe un afflux de cellules inflammatoires vers l’ovaire après le pic de l’hormone lutéinisante (LH). D’où une analogie possible entre les mécanismes de l’ovulation et du processus inflammatoire aigu.

Des piégeurs de ROS.

Ce rapprochement trouve un support décisif avec les travaux de Nava Dekel et coll. Les chercheurs montrent d’abord que l’injection de deux piégeurs de ROS, le butylhydroxyanisole (BHA) ou la N-acétyl-cystéine (NAC), dans la bourse ovarienne de souris (un repli péritonéal autour de l’ovaire, chez ce rongeur) avant l’induction de l’ovulation par hCG se traduit par une réduction significative du nombre d’ovules par rapport aux contrôles. Le BHA inhibe également l’expansion du cumulus proligère qui entoure l’ovule et qui, normalement, s’épaissit juste avant l’ovulation à la suite du pic de LH hypophysaire de milieu de cycle. Le rôle de médiateurs de la sécrétion de progestérone des ROS est, par ailleurs, établi par une autre expérience  : la synthèse de l’hormone dans les follicules ovariens de l’antre est quasiment abolie lorsque ceux-ci sont mis en présence d’antioxydants préalablement à l’injection de LH.

Le degré d’expression de plusieurs gènes de l’ovulation (Ptgs2, Cebpb, Pgr, Has2 et Tnfaip6) après stimulation par le LH est, en outre, considérablement réduit après l’addition de trois antioxydants (BHA, NAC et glutathione). Il est intéressant de noter que le H2O2, à lui seul, favorise l’expression des gènes ovulatoires (en particulier Cebpb, Has2 et Tnfaip6), à l’instar de la LH. Les auteurs ont dès lors voulu savoir si la LH et le H2O2 partageaient la même voie de signalisation en utilisant un inhibiteur spécifique de la PKA (une protéine kinase dépendante de l’AMP cyclique) et un inhibiteur d’un régulateur de la MAPK (mitogen-activated protein kinase) p42/44, un des facteurs clefs de la voie de signalisation de la LH à l’étage ovarien. Il semble que ce soit en partie le cas, mais que la signalisation des effets induits par le H2O2 passent également par d’autres voies.

L’activation de la voie de signalisation de l’EGFR (epidermal growth factor receptor) a un rôle important dans le processus ovulatoire sous contrôle de la LH. Pour préciser la participation des ROS à ce niveau, des follicules pré-ovulatoires ont été incubés en présence de LH, avec ou sans antioxydants. La phosphorylation (donc l’activation) de l’EGFR, évaluée par Western Blot, est réduite de manière importante quand du BHA ou de la NAC ont préalablement été ajoutés, et à des niveaux comparables à ceux obtenus après l’addition de l’AG1478, un inhibiteur connu de la tyrosine kinase de l’EGFR. Les chercheurs israéliens montrent que les antioxydants affectent également la phosphorylation de la MAPK p42/44, une cible de l’EGFR. Le rôle de médiateur de l’H2O2 est enfin confirmé de manière directe par la mise en évidence d’une activation de la phosphorylation de la MAPK p42/44 par ce radical libre, de façon indépendante de la LH et sans être affectée par l’AG1478.

Action sur la sécrétion de la progestérone.

L’ensemble de ces résultats démontrent le rôle clef des ROS présents au niveau des follicules ovariens pré-ovulatoires dans l’expansion du cumulus proligère, une condition préalable au déclenchement de l’ovulation. Le peroxyde d’hydrogène, en particulier, semble agir de manière indépendante de la LH, tout en ayant des effets comparables sur l’activation de la MAPK p42/44 et de l’EGFR, des composants essentiels de la cascade de signalisation induite par la sécrétion de LH. L’action des radicaux libres sur la sécrétion de progestérone (qui survient juste après l’activation des récepteurs LH) suggère qu’ils interviennent à un stade précoce de ce processus. Outre qu’elle apporte un nouvel éclairage sur le mécanisme de l’ovulation, la découverte de l’équipe de Nava Dekel fait s’interroger sur les effets préjudiciables éventuels des antioxydants sur la reproduction et entrouvre la porte à une approche non-hormonale de la contraception.

Dr Bernard Golfier

K Shkolnik, N Dekel et coll. Reactive oxygen species are indispensable in ovulation. PNAS (2010) Publié en ligne