Pour rappel l'immunothérapie a bouleversé le pronostic du mélanome métastatique chez les patients répondeurs. Il est cependant bien difficile de prévoir quels patients vont bénéficier de ces thérapeutiques car seuls 30% y répondent. Ce qui pose problème non seulement en terme d'effets secondaires - néanmoins manifestement moindres avec les anti-PD1 et anti-PDL1 - mais aussi en terme de coût, ces traitements étant à ce jour extrêmement onéreux. Pour information, une semaine de traitement coûte autant que le séquençage d'un exon pour qui s'intéresse à la recherche génétique sur les tumeurs elle même assez dispendieuse...
Résultat, en pratique clinique, on ne sait pas bien sur quels critères sélectionner les patients les plus à même de bénéficier d'une immunothérapie en particulier dans le mélanome et le cancer du poumon où ses traitements ont acquis leurs lettres de noblesse. L'expression tumorale en antigènes, utilisée dans certains essais cliniques avec à la clé une AMM restrictive, est en effet un assez mauvais marqueur de réponse. D'où la nécessité d'en rechercher de meilleurs... Et bien c'est chose faite ! Les travaux présentés par Mickaël Cerezo ont permis de mettre à jour un nouveau biomarqueur très bien corrélé aux réponses: le taux en eIF4.
eIF4 meilleur marqueur prédictif que PDL1
Explications, eIF4 est un complexe impliqué dans la régulation de l'expression en antigènes PD1/PDL1 par la tumeur pour échapper à la vigilance du système immunitaire de l'hôte. Et les travaux ont montré que l'expression d'eIF4 est corrélée à l'expression PDL1 dans les mélanomes. C'est un bien meilleur marqueur que le taux de PD1 lui même sur les chances de réponse au traitement par PDL1.
Enfin les travaux menés sur modèles murins et humains de mélanomes ont permis de vérifier que l'expression aux anti-PD1 est régulée par l'eIF4. Mais aussi que le blocage d'eIF4 par un inhibiteur pourrait avoir un impact sur l'effet thérapeutique des anti-PD1 alors moins exprimés.
Vers une meilleure sélection des patients
Ce nouveau marqueur eIF4 ouvre donc de belles perspectives. Il devrait bientôt permettre de mieux sélectionner les patients avant immunothérapie. Soit un doublé gagnant puisque en permettant de mieux sélectionner les patients répondeurs il va maximiser leurs chances de réponse tout en réduisant le coût aujourd'hui très lourd de ces nouvelles thérapeutiques pour la Sécurité Sociale puisque ce ciblage va réduire le nombre de sujets chez lesquels ces thérapeutiques seront initiées.
A plus long terme la découverte de ce facteur eIF4 qui régule l'expression en PD1/PDL1 pourrait en outre ouvrir de nouveaux champs en thérapeutique. Des inhibiteurs de l'eIF4 semblent en effet à même de potentialiser la réponse aux immunothérapies par anti-PD1/PDL1.
(1) Mickaël Cerezo. eIF4 regulates PDL1 expression and response to anti-PDL1 immunotherapy. Journées jeunes chercheurs en cancérologie. Fondation ARC, 16 novembre 2017, Paris
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