Depuis octobre 2011, l’ipilimumab (un anticorps anti-CTLA-4 vendu par BMS sous le nom de Yervoy) est le premier traitement biologique du mélanome avancé, non résécable ou métastatique. Depuis le 1er septembre, il a été rejoint par le nivolumab (un anti-PD-1, Opdivo, BMS). C’est également le 1er septembre que la commission européenne a accordé une autorisation de mise sur la marché aux deux thérapies ciblées de Novartis, le dabrafenib (un anti BRAF, Tafinlar) et le trametinib (un anti MEK, Mekinist), indiqués chez les patients atteints d’un mélanome avancé positif pour la mutation BRAF V600.
Selon les résultats de l’étude de phase III COMBI-v, présentés le week-end dernier lors du congrès européen de cancérologie ECCO ESMO, le dabrafinib et le trametinib sont bien supérieurs au vemurafenib (Zelboraf, Roche) – l’inhibiteur de BRAF de référence. Le nivolumab quant à lui a permi d’atteindre des durées de survie sas progression de près d’un an, en association avec l’ipilimumab, y compris chez les patients porteurs de la mutation BRAF V600.
Quelle séquence ?
La question qui se pose maintenant est celle du choix du traitement, au sein de cette fournée de nouvelles molécules. « Nos résultats soutiennent la combinaison dabrafenib/trametinib comme un traitement standard des mélanomes BRAF V600 », explique le Dr Caroline Robert, responsable de l’équipe spécialisée dans le cancer de la peau de l’équipe de l’Institut Gustave Roussy et principal investigatrice de l’étude COMBI-v. Cette spécialiste du mélanome reconnaît que l’articulation entre thérapies ciblées et immunothérapies n’est pas très claire. « Quelques résultats de phase 1 semblent montrer qu’une association de ces deux thérapies ciblées et d’un anti-PD1 pourrait être efficace. Nous ne savons pas encore quelle est la meilleure séquence mais, en pratique, nous ne disposons pas des anti PLD1 en première intention en France. Ce sont les inhibiteurs de BRAF qui doivent donc être utilisés en première ligne pour les 40 % de patients BRAF positifs ».
Pour le Pr Gilles Freyer, directeur de l’Institut de cancérologie des hospices civils de Lyon (HCL), « on a l’impression que l’immunothérapie mériterait d’être prescrite avant les thérapies ciblées. En prescrivant les thérapies ciblées en première intention, la réponse à l’immunothérapie est un peu plus faible. »
Une explication à cette perte d’efficacité serait qu’à un stade plus avancé de la maladie, les défenses immunitaires soient diminuées et plus difficiles à activer par une immunothérapie. « On peut aussi imaginer que, sous l’effet de la thérapie ciblée, la présentation antigénique soit plus faible, poursuit le Pr Freyer, une fois la masse tumorale réduite, l’accès aux déterminants antigéniques est plus restreint. ».
Des facteurs prédictifs encore inconnus
La principale difficulté qui se pose au moment du choix du traitement réside dans l’incapacité de prédire la réponse aux traitements. « C’est le défi des années à venir, poursuit le Pr Freyer, ces traitements sont chers, et il est important de savoir qui sont les 30 % de patients qui répondent bien au traitement ». Un flacon de 40 ml de Yervoy coûte en effet 14 000 euros, une boîte de 120 gélules de dabrafenib (soit un mois de traitement) coûte 4 798,62 €.
Pour l’instant, les tentatives d’identification des marqueurs pronostics ont donné des résultats contradictoires. C’est notamment le cas des marqueurs tumoraux PD-L1 qui n’ont que peu convaincu au congrès de Vienne quant à leur capacité pronostique.
La décision est rendue encore plus complexe par les profils particuliers des réponses à l’immunothérapie. Une tumeur sensible à l’ipilimumab ou au nivolumab peut en effet grossir dans un premier temps sans que l’on puisse savoir s’il s’agit d’une aggravation ou d’une amélioration. Pour y palier, la communauté scientifique a proposé, dans la nouvelle classification RECIST, une classification immuno RECIST qui permet de tenir compte des augmentations artificielles de tailles des tumeurs, causées par des infiltrations de lymphocytes T cytotoxiques. « C’est la raison pour laquelle avec l’ipilimumab, on réalisait les perfusions les unes après les autres sans tenir aucun compte de l’évolution de la tumeur, explique le Pr Freyer, cela peut conduire à traiter pendant plusieurs mois un patient non répondeur. »
Les médecins et les firmes pharmaceutiques espèrent désormais la mise au point de tests companions fiables. « C’est difficile car ils doivent être très fortement prédictifs, reconnaît le Pr Freyer, si une sélection par un test prédictif permet de passer de 50 % de répondeurs à 70 %, quelle est la valeur de ce test en termes de choix de santé ? Pour l’instant, nous contrôlons un peu la situation car ces thérapies concernent peu de pathologies et sont dispensées via des prescriptions raisonnées dans un nombre restreint de centres experts. Cela n’aura qu’un temps car toutes les autres indications vont arriver en même temps et l’on va être confronté à de choix de santé particulièrement difficiles. »
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