Les promesses du lapatinib associé à des agents proapoptotiques

« IL EST vraisemblable que des traitements adjuvants seront requis pour augmenter l’efficacité des thérapies ciblant les récepteurs de TRAIL, les TRAIL-Rs, et sur la base de nos résultats, le lapatinib apparaît un candidat remarquable pour de telles études cliniques », notent Dolloff et coll. dans une étude publiée dans « Science Translational Medicine ».

Le lapatinib, un double inhibiteur de l’HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) et de l’EGFR (epidermal growth factor receptor), est une thérapie ciblée récemment approuvée, en association avec la chimiothérapie cytotoxique par capecitabine, dans le traitement du cancer du sein métastatique. Ce protocole est efficace chez les patientes dont la tumeur a progressé malgré des traitements par les anthracyclines et l’Herceptine (anticorps anti-HER2, trastuzumab). L’efficacité est attribuée à la surexpression des récepteurs HER2 et EGFR dans ce cancer et à leur capacité à activer des kinases oncogéniques. Aujourd’hui, plus de 200 essais cliniques portent sur l’efficacité du lapatinib dans d’autres cancers.

L’équipe du Dr Wafik El-Deiry (Philadelphie) a examiné si le lapatinib peut accroître l’activité d’agents anticancéreux dans le cancer colorectal. Ses résultats in vitro montrent que le lapatinib, seul ou en association avec des chimiothérapies conventionnelles, n’augmente pas la mort des cellules cancéreuses du colon.

Apoptose induite par le TRAIL.

En revanche, le lapatinib majore la mort cellulaire par apoptose induite par le TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) et par deux agonistes des récepteurs de TRAIL, les anticorps monoclonaux mapatumumab (qui cible le récepteur DR4) et lexatumumab (qui cible le récepteur DR5).

Le lapatinib sensibilise les cellules du cancer du colon aux effets pro-apoptotiques du TRAIL à une concentration deux fois plus élevée que celle requise pour inhiber l’HER2 et de l’EGFR. Cet effet sensibilisant du lapatinib est indépendant de l’HER2 et de l’EGFR. Il survient à travers l’activation de l’axe JNK/c-Jun et l’augmentation de l’expression des récepteurs de mort du TRAIL (DR4 et DR5) à la surface des cellules cancéreuses.

Dans une étude in vivo chez des souris porteuses de xénogreffes de cancer du colon, un traitement par l’association lapatinib/TRAIL (lapatinib à J1 et J2 à une dose élevée de 40 mg/kg/j, puis TRAIL à J3, et pas de traitement de J4 à J7) sur 3 cycles réduit la croissance tumorale, de façon plus efficace que l’un ou l’autre agent en monothérapie. Le traitement est bien toléré par les rongeurs et cette dose du lapatinib a bien été tolérée dans un essai clinique de phase 1 (évaluant le lapatinib/paclitaxel).

TRAIL, et les agonistes des récepteurs de TRAIL, sont des agents anticancéreux prometteurs, car ils déclenchent directement la mort des cellules tumorales, en épargnant les cellules non malignes. Toutefois, les cellules cancéreuses acquièrent souvent des mécanismes de résistance qui leur permettent d’échapper aux effets pro-apoptotiques de TRAIL. Dès lors, l’association du lapatinib aux thérapies ciblant les récepteurs de TRAIL pourrait conférer un bénéfice thérapeutique dans le cancer du colon.

Science Translational Medicine, Dolloff et coll., 8 juin 2011.