Nouveau bond d’efficacité

« APRÈS l’Herceptin, on est face aujourd’hui à un nouveau bond d’efficacité dans les cancers du sein HER2 métastatiques », résume le Pr Xavier Picot (Besançon). L’association pertuzumab (Perjeta)/trastuzumab (Herceptin)/taxane devient le traitement de référence en première ligne des cancers du sein HER2 métastatiques – ou localement récidivants non résécables – non prétraités par anti-HER2 ou chimiothérapie. L’étude CLEOPATRA (Nejm 2011) a mis en évidence une augmentation importante de la survie sans progression (+ 38 %) et de la survie globale (+36 %) versus trastuzumab/taxane. « C’est un saut d’efficacité remarquable », souligne le Pr Pivot. Pourquoi ce double blocage fait-il mieux quand le pertuzumab seul est peu efficace ? « Ces deux anti-HER2 visent respectivement une portion extracellulaire (trastuzumab) et intracellulaire (pertuzumab) de HER2. Résultat : l’association induit un blocage plus complet et une plus forte activité antitumorale ».

Chimiothérapie ciblée.

Le TDM-1, conjugué trastuzumab-emtansine (Kadcyla), permet de délivrer la chimiothérapie à l’intérieur des cellules HER2. Et les résultats sont spectaculaires dans l’étude EMILIA. Versus lapatinib/capecitabine en seconde ligne, le TDM-1 améliore de plus de 30 % les survies sans progression et globale (Nejm 2012) et versus trastuzumab/chimiothérapie de deuxième et troisième ligne, la survie sans progression bondit de 50 % (ESMO 2013). « C’est une avancée majeure d’autant que la toxicité est très réduite, quasi limitée à la cardiotoxicité du trastuzumab, explique le Pr Pivot. Et plusieurs essais explorent aujourd’hui son intérêt en 1^ère ligne métastatique (plus pertuzumab) et en situation adjuvante (versus trastuzumab) ou néoadjuvante ».

À noter : le bevacizumab (Avastin) a échoué cette année en première ligne métastatique des cancers du sein HER2. (Étude AVEREL). L’ajout de bevacizumab au trastuzumab/taxotère n’améliore pas la survie sans progression.

Blocage encore plus complet ?

« On connaît mieux aujourd’hui la biologie de HER2. C’est pourquoi, au-delà du blocage du récepteur HER2 (trastuzumab, pertuzumab), inhiber les voies intracellulaires de signalisation semble intéressant », résume le Pr Pivot. C’est ce que visent les inhibiteurs type lapatinib, neratinib, apatinib… « Le lapatinib (Tyverb) augmente la survie sans progression en deuxième et troisième ligne. L’effet est néanmoins modeste. L’association lapatinib/trastuzumab, sans chimiothérapie, a cependant une place en troisième ligne, après TDM-1 », selon le Pr Pivot. Mais d’autres inhibiteurs comme le nératinib, autre anti-tyrosine kinase, ou l’everolimus, un anti m-TOR, sont en développement.

D’après un entretien avec le Pr Xavier Picot (CHU de Besançon).