PATHOLOGIE DES petites artères cérébrales, le CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infracts and Leukoencephalopathy) figure au premier rang des causes de démence vasculaire héréditaire.
Rappelons que les maladies des petites artères cérébrales sont responsables de lésions de la substance blanche du cerveau et d’infarctus cérébraux profonds multiples. Elles ont à l’origine de 20 % des accidents vasculaires cérébraux et constituent la deuxième cause de démence après la maladie d’Alzheimer. La maladie CADASIL, donc, est une forme héréditaire de ce type de pathologie. Elle est considérée comme une maladie rare (500 familles sont répertoriées dans le monde) « mais il semblerait que sa prévalence soit très largement sous-estimée », explique Anne Joutel (unité INSERM 740 « Génétique et maladies vasculaires ») dans un communiqué de l’INSERM.
Mutation du gène Notch3.
Les premiers symptômes de la maladie apparaissent vers 35-40 ans mais l’IRM peut détecter des lésions de la substance blanche dès 35 ans. L’évolution conduit à un état grabataire et au décès vers 60-65 ans.
Il y a quelques années, il a été montré que le CADASIL est provoqué par une mutation du gène Notch3. Une partie de la protéine mutée s’accumule alors anormalement dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux et dans les péricytes des capillaires (les péricytes sont des cellules qui possèdent de longs prolongements cytoplasmiques et qui peuvent réguler le débit sanguin des vaisseaux qu’ils entourent).
C’est dans ce contexte que l’équipe d’Anne Joutel a mis au point un modèle murin transgénique exprimant la protéine Notch3 mutée. Chez cette souris, dès l’âge de 5 mois, apparaissent des lésions vasculaires caractéristiques de la maladie, à savoir l’accumulation anormale de la protéine Notch3 et des GOM (Granular Osmiophilic Material). À 12 mois, ces souris développent des lésions de la substance blanche cérébrale associées à une réduction de la pefusion cérébrale telle qu’on peut l’observer chez des patients souffrant de la maladie CADASIL. Les chercheurs montrent aussi que les lésions du cerveau observées dans le CADASIL résultent non pas d’une destruction des cellules musculaires lisses des artères cérébrales mais de la combinaison d’un dysfonctionnement des artères et d’une réduction de la microcirculation au niveau de la substance blanche cérébrale.
Ce modèle murin « constitue un outil de choix pour approfondir la compréhension des mécanismes de survenue des lésions cérébrales dans les maladies des petites artères cérébrales et tester des thérapeutiques visant à prévenir ou ralentir leur apparition », conclut le communiqué de l’INSERM.
› Dr EMMANUEL DE VIEL
Anne Joutel et coll. The Journal of Clinical Investigaiton, 1er février 2010. http://dx.doi.org/10.11
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