La proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9), découverte en 2003 et initialement nommée NARC-1, est une sérine protéase qui se fixe aux récepteurs hépatocytaires au LDL (1). Ceux-ci s’internalisent alors et sont dégradés. Des mutations « perte de fonction » ont été identifiées chez des sujets présentant naturellement un LDL bas et un risque coronaire réduit. Ce concept physiopathologique a permis de faire apparaître de nouvelles pistes thérapeutiques dans le traitement de l’hypercholestérolémie en cherchant à inhiber la PCSK9 (2, 3).
L’une d’entre elles fait appel aux ARN interférents, de petits ARN double-brins qui se fixent spécifiquement à un ARN messager, provoquent sa dégradation et le ralentissement de la synthèse de la protéine codée. Ainsi, un ARN interférent dirigé contre l’ARN messager codant la protéine PCSK9 a été mise au point. Les inhibiteurs de la PCSK9 sont également apparus récemment comme une possible option thérapeutique pour réduire le taux de LDL-cholestérol. Ces produits sont actuellement en cours de développement.
Ainsi, le programme d’essais cliniques ODYSSEY, porte sur l’évaluation de l’alirocumab. Les quatre premières études sont positives et concordantes. Ce traitement permettait à une majorité de patients ne répondant pas aux statines d’atteindre l’objectif thérapeutique de moins de 1,81 millimoles par litre (0,70 g/l ). Les baisses moyennes observées s’échelonnent entre 1 et 2 mmol/L, soit une diminution de moitié de la cholestérolémie chez des patients déjà traités. Elles s’accompagnent d’une réduction des événements cardio-vasculaires.
Les trois types de malades a priori concernés par cette nouvelle classe d’hypolipémiants sont les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, mais aussi les patients traités par statine et qui sont intolérants à ce traitement,et enfin les patients à haut risque cardio-vasculaire qui restent au-dessus de 1,81 mmol/L malgré un traitement par statine à dose maximale. Les formes familiales hétérozygotes constituent certainement la catégorie de patients pour lesquels on peut espérer une indication non discutable.
En raison du profil de sécurité des statines, les inhibiteurs de la PCSK9 pourraient être envisagés comme des alternatives. Il serait également intéressant de savoir s’il est possible de réduire les doses de statines chez les patients à haut risque et obtenir le même bénéfice en ajoutant un inhibiteur de la PCSK9.
C’est cette approche qui a été considérée par les auteurs de l’essai FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), vaste étude de morbimortalité qui porte sur l’évolocumab. Dans cet essai clinique, il est prévu de recruter 22 500 patients âgés de 40 à 85 ans à haut risque cardio-vasculaire. Comme le nom de l’essai l’indique, le critère de jugement est clinique. Composite, il porte sur les décès d’origine cardio-vasculaire, les syndromes coronaires aigus, les hospitalisations pour angor instable, les revascularisations coronaires, les AVC, mais aussi sur l’activité et la sécurité de cet anticorps monoclonal. Les résultats en sont attendus en 2018.
(1) Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, Marcinkiewicz J, Jasmin SB, Stifani S, et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 928–933.
(2) Urban D, Pöss J, Böhm M, Laufs U. Targeting the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 for the treatment of dyslipidemia and atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 1401–1408.
(3) Dadu RT, Ballantyne CM. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors. Nat Rev Cardiol. 2014;11(10):563-75.
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