ON SAIT que le diabète de type 2 (DT2) est une maladie multifactorielle et polygénique. Pendant la dernière décennie, les études d’association à l’échelle du génome entier (GWAS pour Genome Wide Association Studies) ont révélé 40 loci associés à une susceptibilité au DT2, ce qui a permis de mieux comprendre l’architecture génétique de la maladie.
L’inflammation est considérée comme un événement pivot conduisant au syndrome métabolique, à l’insulinorésistance et au DT2. Mais les gènes découverts à ce jour ne permettent pas de rendre compte des mécanismes tissulaires spécifiques. Keiichi Kodama et coll. proposent un travail avec une méthode nommé eGWAS (pour gene expression-based Genome Wide Association Study). Cette « méthode alternative » a été utilisée pour rechercher des gènes impliqués de manière répétée dans les tests fonctionnels faits par puces à ADN (microarrays). « Nous avons réalisé une eGWAS sur 130 échantillons décryptés par microarrays pour découvrir des gènes supplémentaires impliqués dans les voies moléculaires de la pathogénie du DT2. » Ce qui a abouti à l’identification d’un gène candidat, le récepteur CD44, présent sur les cellules immunitaires.
Un anticorps anti-CD44.
Chez un modèle de souris diabétique, on observe qu’un déficit en CD44 améliore l’insulinorésistance et l’inflammation du tissu adipeux. Et, chez un modèle de souris suralimentée par un régime hyperlipidique, on trouve également qu’un traitement par anticorps anti-CD44 réduit les taux sanguins de glucose et les macrophages accumulés dans le tissu adipeux.
Enfin, chez les humains, on observe que CD44 est exprimé dans les cellules inflammatoires présentes dans le tissu adipeux d’individus obèses. Par ailleurs, les taux sanguins de CD44 sont corrélés avec l’insulinorésistance et le contrôle de la glycémie.
Ainsi, cette découverte par un outil génétique complémentaire aux études GWA, permet de mettre au jour le rôle du récepteur CD44, une glycoprotéine de surface présente sur les macrophages et les cellules T. CD44 joue probablement un rôle causal dans le développement de l’inflammation du tissu adipeux et l’insulinorésistance, chez les rongeurs et chez les humains.
De plus, observent les auteurs, des gènes impliqués de manière répétée par les études par microarrays, et qui sont disponibles sur des banques de données, sont susceptibles d’avoir un rôle important dans le DT2 comme dans d’autres maladies complexes.
Proc Natl Acad Sci, édition en ligne, doi :10.73/pnas.1114513109.
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