De nouveaux gènes liés à la forme autosomique récessive

Les paraplégies spastiques familiales (PSF) représentent un groupe de maladies neurodégénératives qui se manifestent par une rigidité et une contraction progressive des membres inférieurs, le résultat d’une perte progressive de la fonction motrice corticospinale. Leur prévalence est estimée à 1 sur 20 000 individus dans la population européenne.

Ces maladies sont génétiquement très hétérogènes. De nombreux loci ont été incriminés, mais jusqu’ici seuls 20 gènes avaient été liés à la forme autosomique récessive (PSF-AR).

Une équipe internationale, dirigée par Joseph Gleeson de l’université de Californie à San Diego et comprenant six chercheurs français, a recruté une cohorte de 55 familles affectées de PSF-AR (souvent consanguines). Ils ont séquencé l’ADN codant (l’exome) chez 100 patients de cette cohorte, et sont parvenus à établir la cause génétique dans 75 % des cas et identifier 18 nouveaux gènes liés aux PSF-AR.

Puis ils ont créé un réseau des protéines mutées dans les PSF (PSFome, en anglais HSPome), et celles-ci convergent sur un petit nombre de voies biologiques, comme le transport cellulaire, le métabolisme des nucléotides, et le développement synaptique et axonal.

Certaines voies offrent des cibles thérapeutiques prometteuses, comme les voies du métabolisme des nucléotides ou des lipides.

Enfin, de façon surprenante, ce réseau (PSFome) montre un chevauchement important avec les gènes impliqués dans des maladies plus fréquentes telles que la maladie d’Alzheimer, de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique.

Science 31 janvier 2013, Novarino et coll.