Une mutation familiale rare

Dans une famille où le syndrome d’hypogonadisme hypogonadotrophique sans anosmie est présent, une approche par gène candidat à permis d’identifier une mutation sur le gène GNRH1 chez un frère et une sœur, porteurs homozygotes, puis chez les parents et une autre sœur, hétérozygotes. Une mutation probablement très rare, concluent les observateurs.

Les deux sujets index font partie d’une fratrie de 4 enfants issus de parents non consanguins. Le jeune homme a consulté à l’âge de 18 ans en raison de l’absence de puberté. Il présente les signes typiques d’un hypogonadisme complet, avec micro-orchidie, absence de pilosité pubienne et un micropénis. Il mesure 1,62 m et a un âge osseux de 13 ans. Sa sœur, évaluée à l’âge de 17 ans, présente également un hypogonadisme complet : seins non développés, pas de poils pubiens ni de menstruations. À l’échographie : très petit utérus et deux petits ovaires sans follicules. Tous deux sujets ont des taux de prolactine normaux.

La sévérité du déficit en gonadotrophine est confirmée par les taux très bas de stéroïdes sexuels ainsi que de gonadotrophines plasmatiques. Tous deux sont homozygotes pour la mutation, alors que leurs parents ainsi qu’une de leur sœur sont hétérozygotes, avec un phénotype normal. La maladie est donc à transmission autosomiale récessive. La présence d’un gène normal suffit à une sécrétion normale de la GnRH et à une fonction normale de l’axe gonadotrophine. Cette mutation fait produire un peptide aberrant, auquel manque la séquence conservée du décapeptide GnRH.

Ce défaut isolé en GnRH est corrigé par une administration pulsatile de GnRH exogène.

Jérôme Bouligand et coll. (Hôpital de Bicêtre, Paris-Sud), in New England Journal of Medicine, 25 juin 2009, p. 2742-2 748.