Pourquoi les femmes se défendent-elles mieux contre le Sars-CoV-2 ? Plusieurs pistes ont été avancées pour expliquer l'avantage immunitaire féminin. Des chercheurs Inserm/CNRS/université de Toulouse III - Paul Sabatier/CHU de Toulouse montrent que la production d'interféron alpha, plus précoce chez les femmes, pourrait être protectrice.
Les résultats publiés dans « eBioMedicine » révèlent que ces spécificités se maintiennent avec l'avancée en âge et reposent sur un type précis de cellules impliquées, les cellules dendritiques plasmacytoïdes.
Face à des virus comme la grippe, le VIH ou encore le Sars-CoV-2, les femmes développent souvent une immunité plus performante que celle des hommes. Des recherches suggèrent une implication des hormones (œstrogènes) et des chromosomes sexuels dans ces différences. « En effet, une grande partie des gènes de l'immunité se situe sur le chromosome sexuel X, présent en deux exemplaires chez les femmes, contre un seul chez les hommes », est-il expliqué dans un communiqué de l'Inserm.
Récepteur de type Toll-7
Si l'expression des gènes présents sur le second chromosome X est majoritairement réprimée, entre 15 et 23 % de ces gènes restent actifs. C'est le cas pour le gène codant pour le récepteur cellulaire dit « de type Toll-7 » plus fortement exprimé chez les femmes. Ce récepteur, situé sur les cellules dendritiques plasmacytoïdes, reconnaît l'ARN viral et permet d'enclencher une réaction immunitaire via la sécrétion d'interféron de type 1 (IFN 1), ces molécules antivirales et immunorégulatrices. La production rapide d'IFN 1 dans les voies respiratoires lors de l'infection protège contre les formes graves ; un déficit d'expression de cette protéine expliquerait un quart des cas sévères.
« La réponse immunitaire liée au récepteur Toll-7 est une ligne de défense primordiale contre les virus à ARN », est-il rappelé dans le communiqué. La capacité des cellules dendritiques plasmacytoïdes à produire de plus grandes quantités d'IFN 1 est l'une des raisons de la meilleure résistance des femmes. L'équipe de recherche de l'Institut toulousain des maladies infectieuses menée par Jean-Claude Guéry en collaboration avec celle du Pr Antoine Blancher au CHU de Toulouse a cherché à caractériser la production d'IFN alpha, une sous-catégorie d'IFN 1, et l'effet du sexe et de l'âge.
Pour leur étude, les chercheurs ont mesuré la production d'IFN alpha dans une cohorte de 310 femmes et hommes âgés de 19 à 97 ans. Pour ce faire, ils ont eu recours à des substances capables d'activer divers récepteurs de l'immunité innée, tels que les récepteurs Toll-7 et Sting présents à la surface de différentes cellules immunitaires.
Sur les sept types de molécules inflammatoires étudiées, l'IFN alpha était la seule à montrer une différence de production liée au sexe : le taux demeurait significativement plus important chez les femmes après stimulation du récepteur Toll-7. Et malgré la diminution des cellules dendritiques plasmacytoïdes avec l'âge très marquée chez les femmes, le constat restait le même : la sécrétion d'IFN alpha était toujours très largement supérieure chez les participantes, même chez les plus de 80 ans.
Rôle clé des facteurs génétiques liés au chromosome X
Autres observations : la production d'IFN alpha liée à la stimulation du récepteur Sting est corrélée aux monocytes, dont le nombre augmente après 60 ans, en particulier chez les hommes. « Ces résultats montrent pour la première fois que les monocytes sont la source prééminente de production d'IFN alpha dans le sang, via l'activation du récepteur Sting, suspecté d'être à l'origine de la production délétère car tardive d'interférons de type 1 dans l'infection Covid-19 », souligne Jean-Claude Géry. Or, les IFN 1 sont clairement bénéfiques durant la phase précoce de l'infection, « comme ceux produits par les cellules dendritiques plasmacytoïdes via l'activation de Toll-7 », poursuit-il.
Ces travaux ouvrent ainsi de nouvelles pistes dans la recherche des gènes de l'immunité présents sur le chromosome X et susceptibles d'être surexprimés chez les femmes. Pour le chercheur, « le fait que la différence de production d'IFN alpha entre les sexes persiste avec l'âge et demeure plus importante chez les femmes au-delà de la ménopause ne peut pas être expliqué par un effet des hormones sexuelles et suggère un rôle clé des facteurs génétiques liés au chromosome X ».
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