DE NOTRE CORRESPONDANTE
« LE PRINCIPAL résultat est que nous avons identifié une nouvelle cible thérapeutique et une nouvelle classe de médicaments qui apparaît très efficace dans les modèles murins de la maladie d’Alzheimer. De plus, nous avons pu lier un traitement potentiel au principal facteur de risque génétique de la maladie », explique au « Quotidien » le Gary Landreth (Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio) qui a dirigé l’étude.
« Il convient d’être clair, le médicament agit relativement bien dans des modèles murins de la maladie. Notre prochain objectif est de s’assurer qu’il agit de façon similaire chez les humains. Nous sommes au premier stade de transformation de cette découverte de science fondamentale en un traitement », prévient-il dans un communiqué.
« C’est un résultat sans précédent. Auparavant, le meilleur traitement existant pour la maladie d’Alzheimer chez la souris nécessitait plusieurs mois pour réduire les plaques d’amyloïdes dans le cerveau », souligne le Pr Paige Cramer, premier signataire de l’étude.
La maladie d’Alzheimer, une maladie neurodégénérative liée a l’âge, est associée en partie à une mauvaise élimination de la protéine bêta-amyloïde du cerveau.
Le facteur de risque génétique le plus important pour la forme sporadique de la maladie, qui constitue 90 % des cas, est l’allèle epsilon 4 du gène de l’apolipoprotéine E (ApoE).
En 2008, l’équipe du Pr Landreth découvrait que l’ApoE, principal transporteur du cholestérol dans le cerveau, favorise la dégradation des formes solubles de l’amyloïde-bêta (A-beta).
Or on sait que l’expression de l’ApoE est augmentée par l’activation de récepteurs nucléaires : le récepteur PPAR gamma (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) et les récepteurs LXR (Liver X Receptors), formant chacun un complexe avec les récepteurs RXR (Retinoide X Receptors).
Dans une étude publiée dans « Science » en ligne (« Sciencexpress »), Cramer, Landreth et collègues se sont donc demandé si un agoniste des récepteurs RXR ne pourrait pas favoriser l’élimination de l’amyloide-bêta (Abeta), en augmentant l’expression de l’ApoE.
Ils ont choisi le bexarotène (Targretin), un rétinoïde activant les récepteurs RXR qui est approuvé pour le traitement du lymphome cutané T et présente un bon profil de sécurité.
Les chercheurs ont constaté que l’administration orale du bexarotène à un modèle murin de la maladie d’Alzheimer (souris APP/PS1) entraîne rapidement (en quelques heures) une réduction de 30 % des taux d’Abeta soluble dans l’hippocampe et le cortex, ainsi qu’une réduction (dès 3 jours) des plaques d’Abeta, avec une réduction d’environ 75 % après quatorze jours. Ce traitement est efficace sur les plaques des souris APP/PS1 aussi bien lorsqu’elles ont 6 mois que 11 mois, c’est-à-dire aux stades précoces et tardifs de la maladie.
Restauration de la mémoire et amélioration de la cognition.
Fait important, il apparaît que le traitement par le bexarotène restaure rapidement la mémoire et améliore le comportement dans 3 modèles murins de la maladie d’Alzheimer.
Ainsi, le traitement par bexarotène chez les souris APP/PS1 et les souris APPPS1-21 (modèle agressif d’amyloïdose) améliore leur mémoire et leur cognition, comme en attestent l’épreuve du conditionnement de la peur contextuelle et le test du labyrinthe aquatique de Morris.
Les chercheurs ont également traité la souris transgénique Tg2576, qui exprime la protéine précurseur amyloïde (APP) mutante. Cette souris, en développant une maladie d’Alzheimer, perd progressivement l’instinct de construire un nid. Trois jours de traitement par bexarotène suffisent restaurer le comportement de construction du nid. Ce traitement améliore également le déficit olfactif chez ces souris âgées (12 à 14 mois).
« L’activation RXR stimule les processus physiologiques normaux à travers lesquels l’Abeta est éliminée du cerveau, notent les chercheurs. La capacité du bexarotène à inverser rapidement un large éventail de déficits suggère que les agonistes RXR pourraient avoir une utilité dans le traitement de la maladie d’Alzheimer et dans ses phases préliminaires », concluent-ils.
Cramer et coll. Sciencexpress, 9 février 2012.
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