Une étude publiée dans Nature Medicine rapporte le cas d’un homme porteur de la mutation p.Asn141Ile de la préséniline 2 (PSEN2) associée à une forme précoce et sévère de la maladie d'Alzheimer (MA) à transmission dominante n’ayant, à 72 ans, toujours pas développé de symptômes. Les chercheurs ont identifié neuf variants génétiques pouvant être à l’origine de cette « résilience à la maladie » grâce à des analyses génétiques, de neuro-imagerie et des biomarqueurs. Ce cas serait seulement le 3e documenté à ce jour de résistance à la maladie d’Alzheimer.
Le réseau Dominantly Inherited Alzheimer suit depuis 2011 la famille de cet homme, car plusieurs de ses membres présentent la mutation PSEN2. Cette dernière entraîne la production, par le cerveau, de protéines amyloïdes s’agglomérant en plaques. Sa mère, ainsi que 11 de ses 13 frères et sœurs, porteurs de la mutation, avaient développé une démence vers l’âge de 50 ans.
Un cerveau presque semblable à celui d’un malade Alzheimer
Les chercheurs ont rencontré ce patient lorsqu’il avait 61 ans, et des fonctions cognitives complètes. Ses examens montrèrent pourtant qu’il était porteur de la mutation PSEN2 et que des dépôts de peptides bêta-amyloïdes étaient présents dans son cerveau, avec un niveau inflammatoire faible. Cependant, le patient ne présentait pas d’amas de protéines tau, à l’exception d’un dans la région occipitale mais sans signe de propagation, ce qui pourrait expliquer la préservation des fonctions cognitives. L’homme a été suivi durant près d’une dizaine d’années ; ses évaluations cognitives et tests de mémoire sont restés constants et normaux.
Grâce à une analyse génétique, les scientifiques ont découvert neuf variations génétiques (non présentes dans sa famille) qui, bien qu'elles n'aient pas été précédemment associées à la protection contre la MA, seraient une piste pour expliquer sa résistance à la maladie. Sans négliger, précisent-ils, des facteurs environnementaux.
En revanche, les mutations « protectrices » identifiées chez les deux premiers cas n’ont pas été retrouvées chez ce patient. En 2019, un article publié dans Nature Medicine présentait le cas d’une femme porteuse d’une mutation de la préséniline 1 qui n’avait manifesté des symptômes de MA qu’à partir de 70 ans, alors que les membres de sa famille, aussi porteurs de cette mutation qui se traduit par une accumulation accrue de protéines amyloïdes dans le cerveau, étaient touchés dès leurs 20 ans. Les chercheurs émettaient l’hypothèse d’un rôle protecteur d’une combinaison de mutations, dont APOE3Ch. Une hypothèse étayée dans une étude publiée dans Cell qui avait analysé cette mutation et son lien avec l’évolution de la pathologie tau.
Ce nouveau travail du réseau Dominantly Inherited Alzheimer souligne la complexité de la pathologie de la MA et suggère que le blocage et la localisation des dépôts de protéines tau pourraient être une cible prometteuse pour une intervention thérapeutique.
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