LE PR JACQUES HUGON (AP-HP, Université Paris Diderot, INSERM U839) travaille depuis le début des années 2000 sur cette protéine kinase, trouvée initialement augmentée dans le cerveau de patients décédés ayant eu une maladie d’Alzheimer. La protéine kinase R (PKR) a plusieurs rôles. Lorsqu’elle est activée par phosphorylation, elle entraîne la mort cellulaire par apoptose (processus de protection cellulaire montré initialement en virologie). On sait aussi qu’elle intervient dans le processus de l’inflammation et que c’est un puissant censeur du stress des neurones lorsqu’elle est activée pendant longtemps, explique au « Quotidien » le Pr Hugon. Dans le cerveau où elle est activée, elle est probablement un témoin de la neurodégénérescence en plus d’en être un acteur. Par ailleurs, il a été montré chez la souris que la PKR intervient dans la mémoire : des souris knock-out pour le gène codant cette protéine, présentent une mémoire améliorée par rapport à des souris normales.
En poursuivant les recherches sur la neurodégénérescence associée à la maladie d’Alzheimer (MA), l’équipe de l’hôpital Lariboisière dirigée par le Pr Jacques Hugon a recherché la valeur de la PKR en tant que marqueur de la MA.
Un médiateur puissant et précoce.
L’étude a consisté à mesurer la PKR totale, la PKR activée (PKRp), la protéine bêta-amyloïde, la protéine tau, et la protéine tau phosphorylée dans le LCR de patient ayant une MA (n = 45), des troubles cognitifs légers qui peuvent précéder une MA (n = 11) et chez des témoins (n = 35), à qui une PL était pratiquée pour une investigation neurologique. Les résultats montrent que les concentrations de PKRp sont trois fois plus élevées chez les personnes souffrant de MA ainsi que chez celles présentant des troubles cognitifs légers. Les courbes « ROC » (Receivers Operating Characteristics), pour calculer la sensibilité et la spécificité d’un biomarqueur, ont été établies. « Nous avons déterminé une valeur qui pourrait discriminer les patients ayant une MA des sujets témoins, avec une sensibilité de 91,1 % et une spécificité de 94,3 %. » Chez les patients souffrant de MA, les taux de PKR totale et de PKRp démontrent une bonne corrélation avec les concentrations du LCR en protéine tau phosphorylée. Par ailleurs, certains patients ayant des taux normaux de protéine bêta et tau dans le LCR présentaient en revanche des anomalies de PKR et de PKRp. Ce qui pourrait faire de la PKR un marqueur plus précis que les marqueurs actuellement utilisés (protéines tau et bêta).
Une nouvelle cible.
L’étude révèle donc que la PKR pourrait « être un puissant et précoce médiateur des déficits de mémoire et de destruction des neurones, un acteur du processus inflammatoire et un possible nouveau biomarqueur de la MA dans le LCR. » Une étude de confirmation de sa valeur en tant que marqueur va être entreprise sur une nouvelle cohorte de patients et témoins, précise le Pr Hugon.
Mais aussi, la PKR peut représenter une nouvelle cible thérapeutique pour ralentir la progression de la MA et pour réduire la dégradation des fonctions cognitives en phase précoce de la maladie. « De nouvelles recherches sont en cours pour diminuer son activité grâce à des inhibiteurs spécifiques de cette kinase. » Ces travaux ont fait l’objet d’un dépôt de brevet par l’AP-HP et d’une publication dans la revue « Biological Psychiatry ».
Biological Psychiatry, 24 janvier 2012.
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