L’UNE des grandes difficultés dans la compréhension de la maladie d’Alzheimer réside dans la difficulté à obtenir des neurones « vivants », si ce n’est par biopsie cérébrale. Comme l’écrivent Lawrence Goldstein et son équipe (San Diego, Californie) dans « Nature », « il serait possible de circonvenir ce défi en reprogrammant des cellules primaires de patients en cellules souches pluripotentes induites (iPS) ». C’est ce qu’ont tenté et réussi ces chercheurs, dans le cadre d’une première mondiale.
Ils ont prélevé chez six personnes des fibroblastes primaires cutanés. Il s’agissait de deux patients atteints d’une forme familiale de maladie d’Alzheimer causée par une duplication du gène de la protéine APP (précurseur de la protéine ß amyloïde) ; de deux autres touchés par une forme sporadique de la neurodégénérescence et de deux témoins indemnes. Leurs fibroblastes ont été dédifférenciés en iPS.
Ensuite, par différenciation au sein des cultures cellulaires de ces iPS, des neurones ont pu être créés. Ils ont été caractérisés. Les cultures purifiées contenaient plus de 90 % de neurones susceptibles de créer des connexions synaptiques. Ces cellules nerveuses présentaient toutes une activité électrophysiologique normale.
Des taux plus élevés de marqueurs.
En revanche, par rapport aux neurones des témoins, des différences ont été relevées dans les lignées des patients. En effet, chez ceux issus des deux patients atteints d’une forme familiale et de l’un des deux autres, ont été relevés des taux plus élevés de marqueurs de la protéine ß-amyloïde pathologique, de phospho-tau et de la kinase-3ß de la synthétase du glycogène actif (aGSK-3ß). Ces neurones présentaient également une accumulation d’endosomes positifs pour RAB-5. Il est important de noter qu’en présence d’inhibiteurs de sécrétase ß la sécrétion de phospho-tau et de aGSK-3B était réduite.
Ceci fait suggérer aux auteurs l’existence d’une relation directe du processus protéolytique APP avec l’activation de GSK-3ß et la phosphorylation de la protéine tau. Enfin, ils ont observé, sur les neurones créés à partir d’un patient atteint d’une forme sporadique, un phénotype similaire à celui de la forme familiale.
Ces constats très précis suggèrent l’existence de sous-catégories de la maladie d’Alzheimer. Elles devront, dans l’avenir, probablement faire l’objet de thérapeutiques mieux ciblées. Quant au travail lui-même il montre que les neurones acquièrent un phénotype pathologique très précocement au cours de la maladie, vraisemblablement de nombreuses années avant que n’existe une traduction clinique.
Nature doi:10.1038/nature10821.
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