DE NOTRE CORRESPONDANTE
« Le résultat le plus excitant est que pour la première fois, un médicament - le dexpramipexole - s’est montré actif sur les mesures acceptées de la fonction clinique et de la survie », déclare au « Quotidien » le Dr Valentin Gribkoff (Knopp Biosciences, Pittsburgh), qui a dirigé cette étude.
On ne connaît pas les causes exactes de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neurodégénérative des motoneurones pouvant rapidement progresser vers le décès, mais il est possible qu’elle soit le résultat d’une combinaison de facteurs, parmi lesquels une dysfonction mitochondriale.
Un seul médicament, le riluzole, est approuvé pour le traitement de la SLA. Il permet d’allonger la survie de façon modeste, sans améliorer la force ou la fonction musculaire, et il agit en diminuant le taux du neurotransmetteur glutamate qui pourrait être en excès dans la SLA.
Le dexpramipexole est un nouveau composé en cours de développement pour le traitement de la SLA par la compagnie Knopp Biosciences en partenariat avec Biogen Idec.
Ce composé améliore la fonction des mitochondries et protège les neurones soumis au stress. Une précédente étude ouverte avec le dexpramipexole chez les patients atteints de SLA a suggéré une atténuation dose-dépendante du déclin fonctionnel.
Cudkowicz (Harvard Medical School, Boston), Gribkoff et coll. publient maintenant dans « Nature Medicine » les résultats d’une étude de phase II (CL201) randomisée en double insu, dont le principal objectif était d’établir l’innocuité et la tolérance du dexpramipexole. Les résultats avaient été présentés pour la première fois en décembre 2009 au 20e symposium international sur la SLA à Berlin.
Cette étude est originale par sa conception en deux parties, souligne le Gribkoff, « afin d’augmenter le recrutement et de maximiser le recueil des données. Les mêmes sujets ont été randomisés deux fois, créant ainsi deux études séparées en double insu, sur lesquelles on pouvait observer l’innocuité, la tolérance et les effets thérapeutiques ».
Dans la partie 1, 102 patients SLA ont reçu différentes doses de dexpramipexole (50, 150, ou 300 mg/j) ou un placebo pendant 3 mois.
Dans la partie 2, après une période d’interruption d’un mois, 92 des 102 patients ont été de nouveau randomisés de façon à recevoir, en double insu, un traitement actif par dexpramipexole à la dose soit de 50 mg/j soit de 300 mg/j pendant six mois.
« Cela garantissait que tous les sujets recevraient un traitement actif à un moment de l’étude. De surcroît, les patients qui ont terminé la deuxième partie de l’étude étaient éligibles pour être enrôlés dans une étude ouverte supplémentaire évaluant l’innocuité, qui est en cours. »
Deux critères d’enrôlement doivent être notés. N’étaient éligibles que les patients dont les premiers symptômes de SLA dataient de moins de vingt-quatre mois et dont la capacité vitale était supérieure ou égale a 65 %.
« Ces critères, qui ont amené à enrôler un groupe représentatif de tous les phénotypes de progression de la SLA, ont abouti à un taux de déclin du score total ALSFRS-R (ALS Functional Rating Scale-Revised) qui est supérieur au déclin typique. »
L’étude montre l’innocuité et la bonne tolérance du dexpramipexole.
La dose la plus élevée (300 mg/j) montre une tendance au ralentissement du déclin fonctionnel, tant dans la phase 1 (pendant trois mois, déclin atténué de 50 % en comparaison du placebo) que dans la phase 2 (pendant six mois, déclin atténué de 20 % en comparaison de la dose de 50 mg/j) et montre une tendance à améliorer la survie dans la partie 2 (3 décès seulement dans le groupe forte dose, contre 9 décès dans le groupe faible dose, soit une réduction de 68 % du risque de décès).
Une analyse jointe, incorporant à la fois la fonction et la survie, montre une différence significative entre le groupe forte dose et le groupe faible dose.
« Ces résultats devront bien sur être confirmés dans un essai plus grand de phase III, mais ils sont excitants et sans précédents », estime le Dr Gribkoff.
L’étude de phase III EMPOWER a débuté en avril dernier dans plusieurs pays (Amérique du Nord, Europe, Australie), y compris dans plusieurs hôpitaux en France (Paris à la Pitié-Salpêtrière, Marseille, Nice, Montpellier, Lille, Limoges). L’étude sera dirigée par le Dr Douglas Kerr, de Biogen Idec (Massachussetts) qui s’est associée à Knopp Biosciences pour superviser dorénavant le développement du dexpramipexole.
Dans cette étude, 804 patients au premier stade de la SLA (familiale ou sporadique) ont été randomisés à recevoir le dexpramipexole (300 mg par jour, en deux prises) ou un placebo, et seront suivis pendant douze à dix-huit mois.
Nature Medicine, Cudkowicz et coll., 20 novembre 2011
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