La recherche a été réalisée en utilisant une méthode dérivée des nanotechnologies, mise au point dans le même laboratoire en collaboration avec des physiciens en 2003. La méthode consiste à lier des nanoparticules semi-conductrices fluorescentes (« quantum dots ») à des molécules et de les suivre à très haute résolution en temps réel. « C’est comme si on accrochait une petite ampoule à une molécule. Ceci permet de suivre les molécules une à une et de comprendre leurs propriétés physiques lorsqu’elles diffusent dans la membrane cellulaire », explique le Dr Antoine Triller au «Quotidien».
En 2003, l’équipe avait déjà montré que les récepteurs aux neurotransmetteurs diffusent de manière permanente à la surface de la cellule, rentrent et sortent de la synapse. Pour que la transmission synaptique se fasse, il faut que l’émission de neuro-transmetteur ait lieu devant les récepteurs qui sont accumulés dans la membrane post-synaptique.
En réalité, comme Antoine Triller l’a démontré avec Daniel Choquet (Bordeaux), les récepteurs, pour la majorité des neurotransmetteurs, passent leur temps à se promener à la surface des cellules et ils ne sont stabilisés que transitoirement aux synapses.
Les oligomères solubles toxiques.
Le travail qui vient d’être publié a été réalisé in vitro sur des neurones d’hippocampe de souris. Il porte sur la protéine bêta amyloïde qui est sécrétée dans la maladie d’Alzheimer. Avant de former des plaques séniles, elle est présente sous forme d’oligomères solubles plus toxiques que les plaques séniles (toxiques par les oligomères solubles qu’elles libèrent). Ces oligomères solubles ont une action au niveau des synapses. « Les troubles cognitifs du début de la maladie d’Alzheimer sont dus plus à un dysfonctionnement au niveau des synapses qu’à la mort des neurones, qui est un phénomène tardif dans le cours de la maladie. » La maladie, comme d’autres maladies neurodégénératives, est maintenant considérée au niveau moléculaire comme une « synaptopathie ».
« Nous avons découvert que des agrégats d’oligomères se collent à la surface des neurones et qu’ils diffusent en s’accrochant à des récepteurs qui eux-mêmes se déplacent. Progressivement ces derniers forment des agrégats directement toxiques pour les synapses »
De plus, l’équipe a individualisé, un des récepteurs auquel les agrégats se lient, le récepteur au glutamate « mGluR5 ». En se déplaçant, ils agrègent ces récepteurs. Les agrégats des récepteurs à la surface des neurones produisent une signalisation parasite qui induit une forme de « chaos synaptique ».
Le mécanisme reste à confirmer in vivo chez l’animal et bien évidemment chez les humains, mais la découverte peut avoir des conséquences importantes en matière de recherche thérapeutique, car les chercheurs montrent aussi que l’ajout d’un antagoniste du récepteur mGluR5 abolit l’effet délétère de cette activation et le chaos synaptique qui en résulte. Des antagonistes du récepteur sont actuellement en cours de développement.
Marianne Renner et coll., Neuron, 66, 10 juin 2010, 739-754.
*Institut de Biologie de L’Ecole Normale Supérieure (Inserm-CNRS).
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