Le tableau clinique est essentiellement marqué par l’aggravation progressive d’une douleur de hanche gauche d’horaire inflammatoire, associée à des lombalgies.
À l'examen clinique, on constate un syndrome clinostatique gauche, une limitation douloureuse de la hanche gauche, une douleur à la palpation paravertébrale lombaire gauche, aucune articulation gonflée et pas d’autre localisation axiale, ni de signe extra-articulaire. Au niveau de la biologie, on retrouve un syndrome inflammatoire biologique et le bilan immunologique est négatif. La radiographie du bassin met en évidence une image d’ostéolyse localisée au centre du col fémoral (Figure 1). Enfin, l'échographie articulaire montre un épanchement articulaire de formule mécanique, sans germe.
[[asset:image:7316 {"mode":"full","align":"","field_asset_image_copyright":[],"field_asset_image_description":["Figure 1 : Image d\u0027ost\u00e9olyse localis\u00e9e au centre du col f\u00e9moral"]}]]Dans l’hypothèse initiale d’une spondyloarthrite, une IRM lombaire et des sacro iliaques est faite. L'IRM ne révèle aucune lésion évocatrice de spondyloarthrite, mais met en avant un hypersignal hétérogène T2STIR de la tête et du col fémoral gauche, un épanchement articulaire et la présence de plusieurs lésions en hypersignal T2STIR dans les muscles paravertébraux et glutéaux (Figure 2).
[[asset:image:7319 {"mode":"full","align":"","field_asset_image_copyright":[],"field_asset_image_description":["Figure 2"]}]]L’hypothèse d’une ostéo arthrite tuberculeuse avec abcès musculaires est évoquée. Une biopsie osseuse est alors réalisée pour étude histologique et recherche de mycobactérie. Dans l’attente du résultat, un scanner TAP ne révèle pas d’atteinte pulmonaire mais une infiltration de la graisse péritonéale du grand épiploon avec épanchement ascitique faisant évoquer une atteinte tuberculeuse péritonéale dans le contexte. Le test Quantiféron et la recherche de bacille de Koch dans les crachats sont négatifs.
Finalement, l’analyse histologique de la biopsie de la lésion fémorale gauche montre la localisation d’un mélanome malin en partie pigmenté (Figure 3).
[[asset:image:7318 {"mode":"full","align":"","field_asset_image_copyright":[],"field_asset_image_description":["Figure 3 : m\u00e9lanome malin en partie pigment\u00e9"]}]]L’examen cutané et des muqueuses par un dermatologue n’identifie aucune lésion primitive évocatrice, ni facteur de risque de ce cancer cutané. Après mise en décharge, en raison du caractère très fragilisant de l’atteinte osseuse lytique du col fémoral gauche (Figure 4), un remplacement prothétique de hanche gauche est réalisé puis le patient est transféré en dermatologie pour bilan d’extension et recherche de mutations BRAF.
[[asset:image:7320 {"mode":"full","align":"","field_asset_image_copyright":[],"field_asset_image_description":["Figure 4 : Atteinte osseuse lytique"]}]]Mélanome et anticorps monoclonaux
Le diagnostic est celui d’un mélanome de stade IV sans primitif cutané.
Le mélanome est une tumeur des mélanocytes qui représentent le deuxième contingent cellulaire de la peau. Les deux présentations cliniques principales de cette tumeur sont l’apparition d’une « tache » pigmentée sur la peau, le plus souvent chez des patients de phototype clair, ou la transformation d’un nævus selon les critères ABCDE. La découverte de la maladie peut aussi se faire sur un mode d’emblée métastatique.
Comme la plupart des tumeurs malignes, les tumeurs mélaniques sont induites par des modifications génétiques et épigénétiques affectant les voies de signalisation impliquées dans la survie et la prolifération cellulaire (MAP kinases notamment avec les gènes RAS et RAF, protéine P53, voie Wnt) et les voies de l’immunité anti tumorale (PD-1, PDl-1, CTLA-4). Les inhibiteurs de ces dernières, dites inhibiteurs de « checkpoint », sont des anticorps monoclonaux, anti CTLA-4, anti PD-1, anti PD-L1 qui favorisent la reconnaissance tumorale par le système immunitaire et ouvrent une brèche dans les défenses de la tumeur contre l’immunité de l’hôte permettant aux lymphocytes T cytotoxiques d’exercer leur effet anti-tumoral.
Les recommandations récentes de la Société Française de Dermatologie préconisent l’utilisation en première intention d’un anticorps anti PD-1 (ipilimumab) en association ou non avec un anti CTLA-4 (nivolumab) selon l’état général, chez les patients non porteurs de mutations BRAF et ne relevant pas d’un traitement par inhibiteurs de BRAF. L’utilisation des inhibiteurs de checkpoint est une révolution dans la prise en charge de mélanomes métastatique, avec une augmentation significative de la survie chez des patients au pronostic sombre.(1,2,3)
Des manifestations immuno-médiées
Cependant, ces molécules « boosters » du système immunitaire ont pour effets secondaires fréquents des manifestations dites immuno-médiées : 90 % des patients sous anti CTLA-4 (4) et 70 % des patients sous anti PD-1/anti PD-L1 (5,6) ont des manifestations cutanées (lupiques, vitiligo…) ou gastro-intestinales (colites) apparaissant après 3 à 6 mois de traitement.
Les manifestations rhumatologiques ne sont pas rares : arthralgies et myalgies sont les plus fréquentes. Des cas et séries de polyarthrite, rhumatisme psoriasique, polymyosite et pseudo-polyarthrite rhizomélique ont été rapportés. Les anticorps ne sont pas associés de manière systématique à ces manifestations.(7)
Chez certains patients avec ces atteintes auto immunes, sont identifiés des polymorphismes des gènes CTLA4 et PD-1, pouvant être une explication partielle de ces manifestations sous inhibiteurs de checkpoint. (8)
Leur prise en charge thérapeutique n’est pas codifiée : AINS, corticoïdes, DMARDs et parfois biothérapies de type anti-TNF sont utilisés avec une efficacité variable selon les séries. (7)
Ces pathologies émergentes sont de plus en plus fréquentes en raison de l’augmentation de l'indication des inhibiteurs checkpoint à d’autres types de cancers solides (pulmonaires et digestifs). Des études plus approfondies semblent nécessaires afin de mieux comprendre les mécanismes qui sous tendent l’apparition de ces manifestations et d’harmoniser la prise en charge des patients concernés.
(1) Caroline Robert et al . Long-term outcomes in patients with ipilimumab naive advanced melanoma in the phase 3 KEYNOTE-006 study who completed pembrolizumab (pembro) treatment. Journal of Clinical Oncology 2017
(2) Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, Kluger HM, Carvajal RD, Sharfman WH, et al. Survival, Durable Tumor Remission, and Long-Term Safety in Patients With Advanced Melanoma Receiving Nivolumab. J Clin Oncol 2014
(3) Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010
(4) Weber JS, Dummer et al. Patterns of onset and resolution of immunerelated adverse events of special interest with ipilimumab: detailed safety analysis from a phase 3 trial in patients with advanced melanoma. Cancer 2013
(5) Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012
(6) Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQM, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012
(7) Cappelli LC. MD et al. Rheumatic and Musculoskeletal Immune-Related Adverse Events Due to Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review of the Literature Arthritis Care & Research 2016
(8) Michot JM. et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. European Journal of Cancer 54 (2016)
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