Les nouvelles promesses des maladies rares

« Des phénotypes extrêmes permettront-ils d'élucider, d'éclairer des champs de pathologie très communs », lance en introduction Stanislas Lyonnet lors d'une session du congrès Rares qui s'est tenu en octobre dernier. L'interrogation est désormais plus modeste. Elle ne prend plus le ton de prophétie comme il y a une quinzaine d'années. À cette époque, les études de génome concernant le diabète, l'HTA envisageaient des percées thérapeutiques majeures. Les promesses n'ont pas été tenues. Que peut-on alors espérer aujourd'hui ? La simple définition des maladies rares en démontre le caractère arbitraire. Elles sont considérées comme rares lorsqu'elles affectent moins d'une personne sur 2 000. Ainsi certaines affections génétiques comme la polykystose rénale, l'hypercholestérolémie familiale qui sont au-dessus de ce seuil en sont exclues. Au-delà de l'épidémiologie, avec la médecine de précision ou les thérapies ciblées, les maladies classiques se fractionnent en sous-groupes. « L'épilepsie n'existe plus en continuum d'une seule et même pathologie. On peut également citer la maladie de Parkinson », explique le Pr Nicolas Lévy (Inserm U 1251, Marseille). Ce qui a permis d'identifier des entités nosologiques encore récemment mal reconnues.

Mastocyte

Plus simplement, l'élucidation d'un mécanisme physiopathologique d'une maladie rare peut conduire à mieux appréhender des pathologies très fréquentes et encore sans ressources thérapeutiques. « À partir d'une maladie rare comme la mastocytose, il est possible d'envisager des liens avec des maladies neurodégénératives », précise le Pr Olivier Hermine (Institut Imagine, Paris). Le mastocyte est la cellule responsable de l'allergie. C'est une notion bien connue. Mais elle est aussi une vigie de l'environnement avec des messages envoyés à l'organisme pour générer une réponse immunitaire ou la bloquer. Elle paraît désormais être impliquée dans un grand nombre de processus pathologiques. En ce qui concerne la mastocytose, on distingue les formes pédiatriques qui régressent parfois à l'adolescence et celles de l'adulte. Elle serait également associée à des troubles cognitifs, de la mémoire et anxiodépressifs. Enfin, des travaux ont démontré que les mastocytes détruisent le tryptophane, précurseur de la sérotonine, régulateur de l'humeur, qui à son tour est un précurseur de la mélatonine, initiateur du sommeil. Dès lors en bloquant les tyrosines kinase à l'œuvre dans la mastocytose, peut-être pourrait-on agir sur la progression de la maladie d'Alzheimer ou la sclérose latérale amyotrophique 

Viellissement prématuré

Les maladies du vieillissement prématuré en donnent un autre exemple. Elles sont associées à des anomalies de réparation de l'ADN. La progeria qui appartient à ce groupe de maladies de mutation génétique frappe à ce jour trois personnes seulement en France. Le décès survient à l'âge de 13 ans à la suite d'un infarctus du myocarde. Elle est liée à l'accumulation d'une protéine toxique majeure, la progérine, qui intervient dans le processus du vieillissement. La sévérité de la maladie est strictement corrélée à l'accumulation de cette protéine. La progérine est également produite sans aucune mutation génétique de l'ADN dans le processus physiologique du vieillissement. On la retrouve dans les cellules musculaires lisses des parois vasculaires. Elle a été identifiée dans les cellules de la peau dès l'âge de 24 ans. Bien sûr, la progérine n'explique pas tous les processus de vieillissement qui sont multiples. Ils ont été regroupés en 9 voies. En revanche la progérine serait impliquée dans au moins 7 de ces 9 voies. Une association thérapeutique pravastatine et alendronate de sodium (ostéoporose) pour lutter contre l'accumulation de la progérine a montré des résultats encourageants. Elle a été alors administrée dans d'autres situations cliniques où les traitements utilisés accélèrent le processus de vieillissement. Une première situation a été identifiée chez des patients porteurs d'une infection à VIH et traités par antiprotéases. Là aussi un protocole est en cours d'élaboration et dans le myélome avec les inhibiteurs du protéasome. Au-delà des maladies rares, on imagine les développements en cosmétologie. Faut-il en rêver ?