L'immunothérapie avec les anticorps « inhibiteurs de checkpoint » a révolutionné la prise en charge des mélanomes métastatiques. Comment améliorer le taux de réponse et éviter les rechutes ? Des chercheurs de l'École polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL) suggèrent dans « Science Translational Medicine » une nouvelle piste pour contrer la résistance aux anti-PD1.
Il s'agit de cibler une protéine présente dans le sang, le CSF1 (colony-stimulating factor 1), connu pour ses propriétés procancéreuses via le microenvironnement tumoral et notamment les macrophages associés à la tumeur (MAT).
Un rôle jusque-là controversé des macrophages
Si les infiltrats de MAT sont le plus souvent associés à un mauvais pronostic, la preuve n'en avait pas été apportée dans le mélanome. L'équipe suisse fait la démonstration dans son étude que les MAT jouent un rôle protumoral en éliminant les cellules TCD8 nouvellement mobilisées lors d'un traitement par anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab).
Ce mécanisme de résistance adaptative se met en branle en réponse à un afflux de cellules TCD8, via la production de CSF1 par le mélanome. La tumeur essaie ainsi d'échapper au système immunitaire « débridé » par les anti-PD1.
Bloquer l'action du CSF1
« C'est un cercle vicieux, explique Daniel Speiser, de l'Université de Lausanne et coauteur senior. Le bon côté est que les cellules TCD8 sont activées par certains antigènes tumoraux et mettent en route une réponse immunitaire potentielle bénéfique contre la tumeur. Le revers de la médaille est, qu'une fois activées, les cellules TCD8 induisent la production d'une protéine par le mélanome, appelée CSF1, qui attire les macrophages ». Ces MAT neutralisent ensuite les cellules TCD8 et « étouffent » la réponse antitumorale.
D'après l'analyse de 15 patients ayant un mélanome et 12 témoins, Nathalie Neubert et al. ont constaté que l'expression de CSF1 est plus importante en cas de mélanome et corrélée à l'abondance des cellules TCD8. En culture cellulaire, il est apparu que les cellules de mélanome se mettent à produire du CSF1 en présence de cellules TCD8. Dans un modèle murin de mélanome, l'administration d'anti-PD1 et d'anticorps dirigés contre le récepteur du CSF1 (RCSF1) a entraîné la régression de la masse tumorale, un résultat qui s'est avéré corrélé à l'élimination des MAT.
Des biomarqueurs pour mieux traiter
Ces résultats suggèrent qu'il serait possible de gagner en efficacité en associant un anti-RCSF1 aux anti-PD1 de façon simultanée dans les mélanomes avancés. Les auteurs vont plus loin en proposant des pistes pour sélectionner les patients en fonction de leur réponse prévisible aux anti-PD1.
« Contrairement aux thérapies ciblées qui touchent des oncogènes spécifiques responsables de la croissance tumorale, on manque cruellement de biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement, explique Michele De Palam, coauteur senior. Notre étude suggère que l'abondance des macrophages et la présence contextuelle de cellules TCD8 pourraient aider à stratifier les patients candidats à des associations plus efficaces d'immunothérapie. »
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