Immunothérapie, en avant toute !

C’est en ciblant des molécules de surface des Lymphocytes T (LT) qui inhibent leur activation et/ou leur interaction avec les cellules dendritiques, que l’immunothérapie a pour la première fois démontré son efficacité en cancérologie. Avec, par ordre d’arrivée, les anti-CTLA4 et les anti-PD1/PDL1.

Le CTLA4 est exprimé en surface du LT juste après son activation ou amorçage (priming) dans les ganglions, par une cellule dendritique présentatrice d’antigène. Cette expression de CTLA4 vise à inhiber, réguler, la réponse immune. Résultat, l’administration d’anti-CTLA4 permet au LT de rester activé. En clinique, l’ipilumab (Yervoy), anticorps monoclonal anti-CTLA4, induit 15-20 % de réponses prolongées. Et la plupart des répondeurs sont encore en vie à 5 ans (données ESMO 2014). Mais... Ce blocage ne va pas sans effets secondaires, dominés par les complications auto-immunes dont certaines graves, et nécessitant le recours à une courte corticothérapie générale. « Le traitement est restreint à quatre perfusions à trois semaines d’intervalle, dans des tumeurs à cinétique pas trop rapide, sans cure d’entretien et avec un suivi à 16 semaines pour ne passer à côté de réponses retardées », note la Pr Céleste Lebbé (Paris).

Anti-PD1 et PDL1 : une efficacité confirmée

Le PD1, exprimé par les LT, et le PDL1, exprimé par les cellules tumorales et dendritiques, sont impliqués dans l’interaction LT/cellule dendritique, mais aussi et surtout dans le rétrocontrôle local et spécifique qu’exerce la tumeur sur les LT. Celle-ci met en effet tout en œuvre pour induire une immunotolérance. Les anti-PD1 (nivolumab, penbrolizumab) et anti-PDL1 la lèvent. Avec, à la clé, un gain en efficacité et en toxicité par rapport aux anti-CTLA4. Plusieurs anti-PD1 et anti-PDL1 sont en développement.

Seuls ou en association, les anti-PD1 augmentent les taux de réponse. En phases I et II, on a observé 30 à 40 % de réponses et des survies de 80 % à un an. Ils sont actuellement disponibles en France dans le cadre d’ATU, en attente des résultats de phase III les évaluant, seuls ou en association aux anti-CTLA4.

Quant aux anti-PDL1, en phase I, ils donnent 15-30 % de réponse. On espère, pour ces deux classes, disposer d’ici la commercialisation d’un marqueur prédictif de réponse. À savoir le taux d’expression tumorale de PDL1. Mais sa valeur prédictive négative devra être très discriminante pour ne pas faire perdre de chances aux patients.

Entretien avec le Pr Céleste Lebbé (hôpital Saint-Louis, Paris).