La PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9), nouvelle protéine découverte en 2003 et impliquée dans le métabolisme des particules LDL a conduit au développement d’une nouvelle classe de médicaments puissants pour abaisser le cholestérol. Ainsi, plusieurs anticorps monoclonaux capables d’inhiber le PCSK9 (évolocumab d’Amgen, alirocumab de Sanofi/Regeneron et Bocozicumab de Pfizer) en injection sous-cutanée mensuelle ou bimensuelle, permettent de réduire le cholestérol LDL. « Les inhibiteurs de PCSK9 inhibent la dégradation du LDL-récepteur, augmentent le nombre de LDL-récepteurs au niveau du foie et permettent ainsi de capter d’avantage de LDL circulants. Cette nouvelle classe thérapeutique est donc complémentaire des hypolipémiants déjà disponibles sur le marché (statines, ézétimibe) », explique le Dr Pierre Sabouret, cardiologue à Paris, membre du groupe de recherche clinique ACTION à l'hôpital de la Pitié-Salpétrière.
Une étude ambitieuse
L'étude Fourier (1) avait pour objectif de démontrer que l'évolocumab réduit les évènements cardiovasculaires majeurs, en prévention secondaire, chez des patients stables. Un objectif ambitieux car en cardiologie, les patients sont de mieux en mieux traités. Ainsi, dans l'étude Fourier, le groupe de patients sous placebo recevait des traitements extrêmement actifs (nouveaux anti-agrégants plaquettaires, statines à forte dose…). « Démontrer les bénéfices d'un nouveau médicament -administré en complément du traitement standard- est donc un enjeu difficile », note le Dr Sabouret.
Pour démontrer le bénéfice de l'évolocumab chez des patients bien traités, ayant un LDL-C au-dessus de 0,70 g/l (sous statine à dose forte ou modérée), les investigateurs de l'étude ont recruté 27 564 patients stables (ayant déjà présenté un infarctus, un AVC ou une artériopathie). « Ces patients ont été randomisés entre l'évolocumab et le placebo en injection sous-cutanée (une tous les 15 jours ou 3 injections, une fois par mois). Le critère primaire d’efficacité était les décès cardiovasculaires, les infarctus du myocarde, les AVC, les hospitalisations pour angor instable et les revascularisations coronaires. Le critère secondaire principal regroupait infarctus du myocarde, AVC et décès cardiovasculaires. Quant aux critères de sécurité d'emploi, ils concernaient les problèmes musculaires et le surcroît de diabète potentiels, mais aussi, les fonctions neurocognitives », indique le Pr Sabouret. Les patients inclus - âgés de 63 ans en moyenne et essentiellement européens- ont été suivis 26 mois en moyenne. 80 % avaient des antécédents d'infarctus et 20 % d'AVC et environ 15 % d'arthériopathies. Par ailleurs, 37 % avaient un diabète de type 2. Leur taux de LDL-C était, en moyenne, à 0,92 g/l avec un HDL à 0,44 g/l et des triglycérides à 1,33 g/l.
Des bénéfices significatifs
« L'efficacité de l'évolocumab sur les paramètres lipidiques correspondait à celle observée dans les études précédentes. Ce traitement – très bien toléré- a permis de baisser de 60 % le LDL- C par rapport au niveau basal : cette baisse s'est maintenue au cours du temps. Ainsi, le groupe traité par l' évolocumab avait un taux de à 0,30 g/l : un niveau record, jamais été obtenu auparavant », affirme le Pr Sabouret. Concernant le critère primaire, la réduction des événements cardiovasculaires était de 15 % (une réduction majeure). Sur le critère secondaire, la réduction était de 20 %, ce qui est significatif chez des patients qui étaient déjà bien traités et qui partaient d'un LDL-C de 0,90 g/l. Ce bénéfice augmente, par ailleurs, au cours du temps (dans l'étude entre 12 et 26 mois). L'étude Fourier valide ainsi la stratégie de baisse du LDL-C avec les inhibiteurs de PCSK9 pour prévenir la récidive des maladies cardiovasculaires. « Le LDL-C n'est plus considéré comme un facteur de risque, mais comme un facteur causal de l'athérosclérose. Nous savons désormais que toute stratégie correspondant à une surexpression des LDL-récepteurs est associée à une réduction du risque de maladie cardiovasculaire. L'évolocumab réduit les événements cardiovasculaires (en particulier les infarctus, les AVC ischémiques). Cette efficacité est constante dans tous les sous-groupes présentés. L'enjeu est, maintenant, de définir les catégories prioritaires de patients pour recevoir ce traitement onéreux. Enfin, un suivi plus prolongé des patients permettrait de préciser le risque réel de survenue de diabète et d'événements neurocognitifs sous évolocumab », conclut le Dr Michel Farnier, diabétologue à Dijon.
(1) Sabatine M, FOURIER, Late-breaking clinical trials, 17 mars, ACC 2017
(2) N Engl J Med : online 17 Mars.
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