Dans cette étude de phase III cet inhibiteur des SGLT2 - principaux cotransporteurs de glucose (NA-glucose) au niveau rénal - améliore en effet significativement le contrôle glycémique et ceci avec un prix à payer en termes d'acidocétose tout à fait tolérable et sans majoration des hypoglycémies ni effets secondaires majeurs. Fort de cette vaste étude, « cet inhibiteur des SGLT2 devrait bientôt venir élargir l'arsenal thérapeutique hypoglycémiant des diabétiques de type 1 (DT1) », concluent les investigateurs.
L'étude DEPICT-1 menée dans 23 pays porte sur plus de 800 DT1 mal équilibrés sous insulinothérapie (au moins 1 an de traitement) présentant une HbA1c entre 7,7 et 11 % (HbA1c moyenne initiale : 8,5 %). Ils ont été randomisés, après semaines d'optimisation de l'insulinothérapie, en trois groupes : dapaglifozine 5 mg/j (DAPA 5 mg), dapaglifozine 10 mg/j (DAPA 10 mg) et placebo (P) et traités durant 24 semaines. Au terme de ces 24 semaines la variation de leur HbA1c (HbA1c à 24 semaines/HbA1c initiale) a été évaluée en double aveugle et les évènements secondaires compilés.
Des résultats très démonstratifs aux deux posologies testées
À 24 semaines les deux posologies de dapaglifozine sont associées à une réduction significative de l'HbA1c. Dans le groupe DAPA 5 mg elle est de - 0,42 % ((-0,56) - (-0,28)) % ; p < 0,0001 et de - 0,45 % ((-0,58) -(-0,31)) %; p < 0,0001) dans le groupe DAPA 10 mg. Le traitement est aussi associé à une réduction significative du poids. L'indice de masse corporelle (IMC) moyen a été réduit de 3 % (p < 0,0001) dans le groupe DAPA 5 mg et de 3,7 % dans le groupe DAPA 10 mg.
Enfin la dose moyenne journalière d'insuline a été significativement réduite dans les deux groupes traités. On est après ajustements comparativement au groupe placebo en moyenne à - 8,8 % (p < 0,0001) unités internationales d'insuline dans le groupe DAPA 5 mg et à -13 % (p < 0,0001) dans le groupe DAPA 10 mg. Et cet ajustement à la baisse de la dose d'insuline intervient très rapidement. Elle atteint son maximum dans les deux premières semaines de traitement pour suivre ensuite une évolution (pente) similaire à celle observée dans le groupe placebo, ie une très légère augmentation au cours des 22 semaines restantes de l'ordre de 1 % dans les trois groupes.
En termes d'effets secondaires les résultats sont tout aussi satisfaisants. On n'a pas observé d'augmentation des hypoglycémies dont la fréquence est respectivement de 79, 79 et 80 % dans les trois groupes quand les hypoglycémies sévères sont à 8, 6 et 7 %. Les effets secondaires sont banals et ne différant pas de ceux observés sous placebo. Ils sont dominés par les rhinopharyngites (14 et 12 % vs 15 %), les infections urinaires (7 et 4 % vs 5 %) les infections respiratoires supérieures (5 et vs 4 %) et les maux de tête (4 et 6 % vs 4 %).
Pas de majoration des acidocétoses
Enfin, cerise sur le gâteau, le nombre d'acidocétoses sous dapaglifozine, adjudiquées en aveugle, n'est pas augmenté.
Au terme des 24 semaines de traitement ces acidocétoses ont concerné respectivement 1, 2 et 1 % des patients des groupes DAPA 5 mg, DAPA 10 mg et placebo. Et c'est une excellente nouvelle !
Pour mémoire l'enthousiasme initial pour cette nouvelle classe d'antidiabétiques avait été « douché » dans le DT1 par l'incidence, majorée, des acidocétoses. La Food and Drug Administration (FDA), alertée par ces évènements, déconseille d'ailleurs leur prescription dans le DT1 et a imposé l'insertion d'une mise en garde dans les RCP de cette nouvelle classe thérapeutique dès 2015. Et ceci à raison puisque dans l'étude TANDEM 3 présentée elle aussi à Lisbonne cette année, le traitement de diabétiques de type 1 sous insulinothérapie par sotaglifozine a donné lieu à 9 % d'acidocétoses à 24 semaines vs 2 % sous placebo… Ces acidocétoses ont même mené à 1,6 % d'arrêt de traitement (vs 0,1 % sous placebo).
Implications cliniques
Pour les commentateurs de cette étude très positive, DEPICT-1 ouvre clairement la voie à l'utilisation de la dapaglifozine dans le DT1 en addition à l'insulinothérapie chez les patients mal contrôlés. D'autant que son usage permet globalement de réduire de 9 à 13 % la dose d'insuline journalière requise. Ce qui implique en pratique clinique, comme le suggère l'éditorial accompagnant la publication de cette étude, de re- titrer systématiquement l'insulinothérapie après l'introduction de cette thérapeutique sans aller au-delà d'une réduction de 20 % de la dose initiale.
Néanmoins quelques questions demeurent.
La perte de poids qui dans cette vaste étude va de pair avec la réduction de l'HbA1c dans les groupes sous dapaglifozine est-elle désirable chez des patients diabétiques de type 1, patients le plus souvent en sous poids…
Par ailleurs en termes de sécurité on peut se demander si la réduction de la dose d'insulinothérapie n'est pas risquée chez les patients sous insulinothérapie à faible dose ?
Enfin, malgré ces excellents résultats, des études complémentaires post AMM seront nécessaires en particulier des études de morbimortalité cardiovasculaire. Affaire à suivre donc…
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