Le défi des antidiabétiques du futur

Alors que les premiers cotransporteurs rénaux sodium-glucose de type 2 (SGLT2) devraient bientôt être disponibles, peu d’autres molécules sont dans le pipeline.

Côté insulinosécréteurs, plusieurs cibles sont testées, à commencer par le GPR119 dont le rôle est à la fois de stimuler la sécrétion des incrétines (GLP1, GIP), du peptide orexigène PYY et de stimuler la sécrétion d’insuline de manière glucose-dépendante. « Son activation renforce l’action des incrétines sur la sécrétion de l’insuline et l’inhibition de celle du glucagon et agit aussi sur la prise alimentaire », explique le Pr Bertrand Cariou (Nantes). Un agoniste du GPR119 (le PNS 821) est actuellement en phase II.

Autre cible, le « TGR5 est pour sa part un récepteur cellulaire GRP activé par les acides biliaires qui stimulent aussi la sécrétion de GLP1 et améliore l’homéostasie glucidique chez des souris diabétiques. Quelques molécules sont en développement clinique et préclinique ».

Quant aux agonistes du récepteur glucagon, leur action hypoglycémiante s’est révélée plutôt efficace lors des phases II avec une baisse de l’HbA1C d’environ 1% à 3 mois. Il n’a pas été observé d’hypoglycémies sévères, mais une hépato-toxicité dose-dépendante, peut-être due à une stéatose.

Concernant les insulinosensiblisateurs, le GFT505 (double agoniste PPAR alpha/delta) continue son développement. « Il potentialise l’action de l’insuline sur le blocage de la production hépatique de glucose. Développé dans une indication de NASH, pourquoi ne pas l’imaginer aussi en insulino-sensibilisateur dans le DT2 ? »