La voie de l’histamine

Les antagonistes des récepteurs H3 à l’histamine améliorent la somnolence excessive. Les études chez l’homme soulignent les bénéfices, versus placebo, du pitolisant, chez les patients narcoleptiques ainsi que chez les parkinsoniens. Les neurones à histamine activent le cortex grâce à leurs projections corticales diffuses via le système thalamocortical et leurs interactions avec les systèmes acétylcholine, amines et orexine. Des travaux menés chez l’animal dans les années 1990 ont permis de démontrer que le cycle veille/sommeil est modulé par l’action et l’inactivation des récepteurs à l’histamine de type 3 (H3). Ceci a conduit à évaluer ces récepteurs en tant que cible thérapeutique dans les troubles du sommeil. Les études chez la souris ont montré que les antagonistes des récepteurs H3 permettent d’augmenter l’éveil et les rythmes corticaux rapides, sans rebond de sommeil. Chez l’homme, les données des études sont plus complexes à analyser mais un déficit en histamine serait une cause majeure de la somnolence rencontrée dans la narcolepsie et d’autres troubles du sommeil. Le pitolisant, un antagoniste des récepteurs H3, améliore, chez l’homme la somnolence excessive des patients narcoleptiques et des parkinsoniens. Une étude récente randomisée en double aveugle versus placebo menée sur 95 patients narcoleptiques a confirmé les bénéfices du pitolisant, avec un effet significatif sur la somnolence et, à un degré moindre, sur les narcolepsies et les hallucinations. Le taux de répondeurs était de 50 %. Le traitement a été bien toléré, sans impact cardiovasculaire ni syndrome de sevrage. De futures études vont évaluer le pitolisant en association au modafinil. Dans la maladie de Parkinson, qui induit une somnolence excessive chez un tiers des patients, le pitolisant a également été évalué dans une étude de phase 2b en double aveugle versus placebo chez une centaine de sujets, puis dans un essai de phase 3 sur plus de 300 patients, avec des résultats qui semblent positifs.

D’après les communications des Prs et Drs Jian-Sheng Lin, Lyon, Yves Dauvilliers, Montpellier et Isabelle Arnulf, Paris.